CCR Estadio III: A favor de 6 meses de adyuvancia

Transcripción

1 CCR Estadio III: A favor de 6 meses de adyuvancia Alfonso Martín Carnicero FEA Oncología Médica Hospital San Pedro. Logroño Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria

2 Por qué son más atractivos 3 meses de tratamiento adyuvante? Porque a eficacia similar 3 meses ofrecen: 1. Menor toxicidad. 2.Menos costes directos e indirectos. 3.Menor carga asistencial. Ahorro estimado en Europa: Todos queremos más por menos Sobrero A et al. Ann Oncol 2018

3 Demuestra el estudio IDEA una eficacia similar? Tengo el deber de exponer las cosas como son, no como deberían ser. Todo idealismo frente a la necesidad es un engaño.

4 Por qué el estudio IDEA no me convence? 1. Heterogeneidad de estudios, grupos de riesgo y poblaciones. 2. No se verifica su objetivo principal. 3. Extrae conclusiones del análisis de subgrupos.

5 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Heterogeneidad de estudios, grupos y poblaciones 3 estudios (n = ) aún no han sido publicados Poblaciones diversas Esquemas de quimioterapia equivalentes

6 Heterogeneidad de estudios

7 Brazos no bien balanceados Grothey A et al. ESMO 2017

8 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Heterogeneidad de tratamientos Oxaliplatino Folinato 5FU Bolus 5FUic FOLFOX-4 85mg/m2 d1 200mg/m2 d1,2 400mg/m2 d1,2 600mg/m2 22h d1,2 FOLFOX-6m 85mg/m2 200mg/m2 400mg/m2 2400mg/m2 46h XELOX Oxaliplatino 130mg/m2 Capecitabina 1000mg/m2/12h d La QT se eligió por el investigador (sin aleatorización) % de los pacientes americanos reciben FOLFOX (25% de los japoneses)

9 Heterogeneidad de poblaciones

10 Heterogeneidad grupos de riesgo N1a: Metástasis en 1 ganglio linfático N1b: Metástasis en 2-3 ganglios linfáticos. N1c: Depósitos tumorales en subserosa, mesenterio o tejidos pericolónicos o perirrectales no peritoneales, sin metástasis ganglionares locorregionales. Bajo riesgo Alto riesgo TNM 7th. Edition

11 Son todos los bajo riesgo similares? T1 N1a (1/18) M0 Oxaliplatino? T3 N1b (3/7) M0 3m CAPOX? Qué hay de la invasión linfática/vascular? Qué hay de la invasión perineural? Qué hay de la edad? Qué hay de...? TNM 7th. Edition

12 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Otros aspectos relacionados con el diseño 1. La estratificación por edad sólo se hizo en el IDEA francés y en el ACHIEVE japonés. Es útil el oxaliplatino en >70 años?. 2. El análisis primario del estudio solo incluyó a pacientes que habían cumplido al menos 3 meses de tratamiento, lo que supone un riesgo de sesgo de selección y una potencial sobreestimación de la no inferioridad de 3 meses. 3. Tampoco se tuvieron en cuenta otros factores que pueden influir al decidir el tratamiento adyuvante: MSI, BRAF, subtipo mucinoso, DPD 4. El estudio no se diseñó para detectar diferencias entre FOLFOX y XELOX, ni tampoco para determinar el tratamiento de elección en pacientes de bajo o alto riesgo.

13 Por qué el estudio IDEA no me convence? 1. Heterogeneidad de estudios, grupos de riesgo y poblaciones. 2. No se verifica el objetivo principal. 3. Por sacar conclusiones a partir de análisis de subgrupos.

14 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Objetivo del estudio IDEA Determinar la no inferioridad de 3 vs 6 meses de adyuvancia con XELOX o FOLFOX en DFS a 3 años

15 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Porque no cumple el criterio de no inferioridad - Hipótesis nula (H0): 3 meses son inferiores a 6 meses (3m < 6m) - Hipótesis alternativa (H1): 3 meses no son inferiores que 6 meses (3m 6m) 3 meses mejor 6 meses mejor No inferior y superior. No inferior. No inferior e inferior. No concluyente. Inferior. FOLFOX vs 5FU/LV 24% RR DFS 3 años DFS HR =

16 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Qué significa el margen de no inferioridad? La eficacia que estamos dispuestos a sacrificar para aceptar un tratamiento como no inferior. Ensayo Esquema DFS a 3 años (%) DFS a 5 años (%) MOSAIC FOLFOX (experimental) NSABP C-07 FLOX (experimental) NE 64.4 Margen de no inferioridad: - DFS 3 años esperada: 72% - Error tipo I (one sided): 0,025 NO16968 XELOX (experimental) NSABP C-08 mfolfox6 (control) 72 NE AVANT FOLFOX4 (control) 76 NE NCCTG mfolfox6 (control) 75 NE PETACC8 FOLFOX4 (control) 78 NE Admitimos una pérdida de 2,7 puntos de DFS a 3 años 72% 69,3%

17 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Qué significa el margen de no inferioridad? La eficacia que estamos dispuestos a sacrificar para aceptar un tratamiento como no inferior. Admitimos una pérdida de 2,7 puntos de DFS a 3 años 72% 69,3% Azar Sí solo perdemos 0,9% en términos absolutos, por qué no conseguimos demostrar estadísticamente la no inferioridad? Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378:

18 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Researchers should label non-pre-especified subgroup analyses as hypothesisgenerating rather than confirming. Such findings should not appear in the conclusions Even with a significant interaction test, readers should base interpretation of the findings on biological plausibility, on prespecification of analyses, and on the satistical strength of the information Most subgroup findings tend to exaggerate reality. Be specialy suspicious of investigators highlighting a subgroup treatment effect in a trial with no overall treatment effect. Schulz KF et al. Lancet 2005; 365:

19 Por qué el estudio IDEA no me convence? 1. Heterogeneidad de estudios, grupos de riesgo y poblaciones. 2. Porque no cumple el objetivo principal del estudio. 3. Saca conclusiones de un análisis de subgrupos.

20 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Análisis de subgrupos Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378:

21 La magnitud del efecto es engañosa Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378:

22 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Análisis de subgrupos Sun X et al. JAMA 2014; 311:

23 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Análisis de subgrupos No Sun X et al. JAMA 2014; 311:

24 Can chance explain the subgroup difference? La interpretación correcta de un análisis de subgrupos no es si existe o no significación estadística del efecto en un subgrupo o en otro, sino si el efecto difiere significativamente entre dos subgrupos. Para ello utilizamos el test de interacción. Cuanto más pequeño es el test de interacción, menos probabilidades hay de que las diferencias entre subgrupos sean debidas al azar y por tanto, más probabilidad de que existan diferencias reales. Rothwell et al. Lancet 2005; 365:

25 Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378:

26 Can chance explain the subgroup difference? Rothwell et al. Lancet 2005; 365:

27 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Análisis de subgrupos Sí No Sun X et al. JAMA 2014; 311:

28 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Is the subgroup difference consistent across studies? Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378:

29 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Is the subgroup difference consistent across studies? Grothey A et al. N Engl J Med 2018; 378:

30 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Estudio SCOT Tamaño muestral diana: pacientes. Reclutados (3.983 estadios III). 18% de los pacientes con tumores de recto podían recibir RT de ciclo corto. El 67% de los pacientes fueron tratados con XELOX. Estudio positivo que alcanza el criterio de no inferioridad prefijado. Análisis por subgrupos sin evidencia de interacciones significativas. Análisis exploratorio post-hoc por grupos de alto/bajo riesgo positivo para tumores T1-3N1 pero no para tumores T4 ó N2. Iveson TJ et al. Lancet Oncol 2018; 19:

31 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Análisis de subgrupos Sí No No Sun X et al. JAMA 2014; 311:

32 Is there a strong preexisting biological rationale supporting the apparent subgroup effect? 1. No hay RCT que comparen directamente FOLFOX vs XELOX. 2. Tampoco hay RCT que comparen directamente FOLFOX-4 vs FOLFOX Solo sabemos que combinar fluoropirimidinas y oxaliplatino es mejor que administrar las fluoropirimidinas por separado. Hemos asumido que son similares Nos hemos equivocado? André T et al. J Clin Oncol 2015; 33: Schmoll H-J et al. J Clin Oncol 2015; 33:

33 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante Análisis de subgrupos Sí No No? Sun X et al. JAMA 2014; 311:

34 A favor de 6 meses de tratamiento adyuvante El mejor test para confirmar la validez de un análisis por subgrupos no es la significación estadística sino su reproducibilidad. Respecto a los análisis post-hoc, la reproducibilidad es absolutamente esencial, independientemente de su credibilidad o de la significación estadística. Rothwell PM. Lancet 2005; 365:

35 Conclusiones El estudio IDEA: 6 meses de adyuvancia con XELOX o 1. Tiene defectos metodológicos de diseño, sesgos y una gran heterogeneidad FOLFOX debería seguir siendo el 2. No cumple el objetivo 1º del estudio: La no inferioridad de 3 vs 6 meses 3. Extrae conclusiones definitivas a partir de análisis por subgrupos En mi opinión: tratamiento estándar La decisión de administrar tratamiento adyuvante no se basa sólo en el TNM. Posiblemente en algunos subgrupos de pacientes la administración de 3 meses de tratamiento sea suficiente, pero a día de hoy

36 Alguna otra IDEA? LR: T1-3 N1 HR: T4 N2 Análisis por subgrupos preespecificado (edad) CCR operado estadios III Objetivos: -NI de 3m vs 6m en DFS a 3 años. -NI de 3m vs 6m en función de FOLFOX/XELOX y HR/LR HR LR R 3 meses FOLFOX x6 XELOX x4 XELOX x4 FOLFOX x6 R 3 meses FOLFOX x6 STOP XELOX x4 STOP XELOX x4 STOP FOLFOX x6 STOP Estratificación: 1) Status DPD. 2) Subtipo Mucinoso. 3) Status BRAF. 4) MSI Prohibido consumo IBP en grupos con XELOX Sobrero A et al. Ann Oncol 2018