CANCER DE MAMA. Hospital Vall d Hebron

Transcripción

1 CANCER DE MAMA CANCER DE MAMA Un paseo por la historia Dr. Javier Cortés Hospital Vall d Hebron Abril 2012

2 CANCER DE MAMA Introducción El cáncer de mama es el tumor maligno que con mas frecuencia se diagnostica en la mujer. 1 de cada 8 mujeres desarrollará cáncer de mama a lo largo de suvida. El cáncer de mama es la causa más frecuente de muerte entre las mujeres de años.

3 CANCER DE MAMA Incidencia mundial en mujeres* Europa Occidental Europa del Este Japón Australia/ Nueva Zelanda Asia Sur-Central Norte Africa 25.0 Sur Africa América Central América Norte *Incidencia por cada 100,000 personas. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.

4 CANCER DE MAMA Incidencia europea en mujeres* 58.3 Reino Unido 44.0 Il Irlanda Finlandia Holanda Suecia Bélgica Dinamarca Luxemburgo Alemania Francia Austria ESPAÑA Italia Portugal Grecia 38.4 *Incidencia por cada 100,000 personas.

5 CANCER DE MAMA Incidencia edad-específica (por 100,000) idencia Tasa de inci Reino Unido 100 USA Italia Francia Japón Edad Adapted from New Horizons in Cancer Management, SRI International, 1990.

6 CANCER DE MAMA Factores pronósticos más comunes Número de ganglios axilares afectos Estadio de la enfermedad (TNM) Tamaño tumoral Receptores hormonales Invasion linfática y vascular Expresión HER2/neu Tipo histológico del tumor Grado histológico Slamon DJ. Chemotherapy Foundation. 1999;46. Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 1997;

7 Distintos tipo de cáncer de mama Luminal Subtype A Luminal Subtype B ERBB2+ Basal Normal Subtype Breast like HER2 gene cluster Sørlie. Proc Natl Acad Sci 2003;100:8418.

8 CANCER DE MAMA Estadio TNM Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio I T1* N0 M0 Estadio IIA T0 N1 M0 T1* N1 M0 T2 N0 M0 Estadio IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Estadio IIIA T0, T1,T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 Estadio IIIB T4 Any N M0 Any T N3 M0 Estadio IV Any T Any N M1 Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC ), Chicago, Illinois. The original source for this material is the AJCC Cancer Staging Manual, 5 th edition (1997) published by Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.

9 CANCER DE MAMA Tratamiento Cirugía Quimioterapia Radioterapia Hormonoterapia Terapias biológicas

10 CANCER DE MAMA Tratamiento Tratamientos Locales: Cirugía y Radioterapia Eliminan el cáncer de mama de su área locoregional. Tratamientos sistémicos: Quimioterapia, Hormonoterapia y terapias biológicas. Eliminan las células cancerígenas que se encuentren en cualquier punto del organismo.

11 CANCER DE MAMA Tratamiento adyuvante Es la administración tras la cirugía, de quimioterapia y/o hormonoterapia y/o terapias biológicas con el fin deeliminar i la posible enfermedad d micrometastásica. tá i Es decir, eliminar cualquier célula cancerígena que hubiera alcanzadoado el territorio sanguíneo desde la glándula mamaria.

12 CANCER DE MAMA Tratamiento adyuvante Aumenta la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) : Disminuye la probabilidad de recurrencia de la enfermedad. Aumenta la Supervivencia Global (SG) de las mujeres con cáncer de mama.

13 CANCER DE MAMA Tratamiento adyuvante Quimioterapia Hormonoterapia Radioterapia i Terapias biológicas

14 Quimioterapia Adyuvante Esquemas más frecuentes CMF:Ciclofosfamida/Metrotrexate/Fluouracilo AC:Adriamicina/Ciclofosfamida. FAC:Fluouracilo/Adriamicina/Ciclofosfamida. FEC:Fluouracilo/Epirrubicina/Ciclofosfamida. AC/TAXOL:Adriamicina/Ciclofosfamida/Taxol TAC:Taxotere/Adriamicina/Ciclofosfamida.

15 Quimioterapia Adyuvante CMF o cirugía sóla Todas las pacientes Premenopaúsicas % Supervivencia libre de enfermedad % Supervivencia global 100 CMF 100 Cirugía CMF Cirugía % 36% 35% LOG-RANK : P = WILCOXON : P = % LOG-RANK : P = 0.02 WILCOXON : P = años años Adapted from Bonadonna G, Cancer Res., 1992.

16 Quimioterapia Adyuvante Papel de la adriamicina Superviv libre de enferm (%) Adriam No adria Ganglios negativos Supervivencia global (%) Adriam No adria Ganglios negativos Ganglios positivos 29.8 Ganglios positivos años años Adapted from Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1998.

17 Quimioterapia Adyuvante Papel de los taxanos 65% 70% 5 CALGB 9344 / INT 0148

18 Quimioterapia Adyuvante Papel del tratamiento semi-intensivo 85% 81% CALGB 9741

19 Quimioterapia Adyuvante Papel de los taxanos 77% 80% 5 CALGB 9344 / INT 0148

20 Quimioterapia Adyuvante Papel del tratamiento semi-intensivo 92% 90% CALGB 9741

21 Quimioterapia Adyuvante Supervivencia libre de enfermedad Nihil CMF-like Anthrac AC (C9344) FAC (BCIRG) ACT (C9344) ACT CT3w(C9741) TAC (BCIRG) ACT CT2w (C9741)

22 Hormonoterapia Adyuvante Impide la acción de los Estrógenos sobre las células tumorales. Eficaz exclusivamente en mujeres con cáncer de mama con Receptores Hormonales positivos.

23 Hormonoterapia Adyuvante ANTIESTRÓGENOS: Tamoxifeno (Nolvadex) Fulvestrant (Faslodex) INHIBIDORES DE LA AROMATASA: Anastrozol (Arimidex) Letrozol (Femara) Examestano (Aromasil)

24 Hormonoterapia Adyuvante Tamoxifeno Primera terapia antiestrógenica utilizada. Ejerce su acción al bloquear el Receptor de Estrógeno. Disminuye en hasta un 45% el riesgo de recurrencia. Duración óptima del tratamiento: 5 años Eficaz en mujeres post y premenopaúsicas.

25 Tamoxifeno Adyuvante Análisis a 10 años Intervalo libre enfermedad (%) Tamoxif Control Ganglios negativos Supervivencia global (%) Tamoxif Control Ganglios negativos Ganglios positivos Ganglios positivos años años Adapted from Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1992.

26 Hormonoterapia Adyuvante Inhibidores de la aromatasa Inhiben la enzima aromatasa, impidiendo la formación de estrógenos en la grasa a partir de los andrógenos suprarrenales. Se utilizan en tratamiento adyuvante desde hace aproximadamente 3 años. Eficaz exclusivamente en mujeres postmenopaúsicas. p Se han mostrado más eficaces que el Tamoxifeno en disminución de la probabilidad de recurrencia.

27 Hormonoterapia Adyuvante Inhibidores de la aromatasa Duración y Secuencia óptima del tratamiento: Durante 5 años, en lugar del tamoxifeno. Dos años de Tamoxifeno seguido de 3 años de I.A. 5 años de Tamoxifeno seguido de 5 años de I.A.

28 Ensayos de Inhibidores de la aromatasa en tratamiento adyuvante IES 031

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30 Supervivencia global: IA disminuye la mortalidad en un 39% en pacientes N N+ N Porce enyaje No. a Riesgo IA Placebo P=0.04 Porc centaje 60 P= IA Placebo IA Placebo Tiempo desde la aleatorización (meses) Tiempo desde la aleatorización (meses Adapted from Goss. ASCO, 2004.

31 mtor: a downstream signaling pathway involved in resistance to endocrine therapy Johnston, Clin Cancer Res

32 BOLERO-2: PFS Central 100 HR = 0.36 (95% CI: ) Log rank P value: <1 x Probability (%) of Eve ent EVE + EXE: 11.0 months PBO + EXE: 4.1 months 0 EVE + EXE (E/N = 155/485) PBO + EXE (E/N = 127/239) Number of patients still at risk Time (weeks) Everolimus Placebo Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)

33 Limitations: The alternative pathways Feedback loop «Parallel» pathways AKT activation Inhibiting mtorc1 alone is not optimal Inhibiting mtorc1 alone is not optimal due to activation of compensatory or parallel pathways

34 mtor functions mtor is a protein involved in multiple functions, that works across tumor types Is the mechanisms of action really specific for each tumor type?

35 Terapias biológicas en adyuvancia HER2/NEU: Proteina sobrexpresada 20-25% 25% de las células de cáncer de mama. Su sobreexpresión indica mayor agresividad del tumor ymayor resistencia a ciertos tratamientos. Los canceres de mama que sobreexpresan HER2/NEU, son susceptibles de recibir tratamientos con terapias biológicas.

36 Familia de receptores HER EGF Epiregulin TGFα Amphiregulin β-cellulin HB-EGF x Heregulin NRG2 NRG3 Heregulin β-cellulinβ Ligand-binding domain x erbb-11 erbb-22 erbb-33 erbb-44 HER1 HER2 HER3 HER4 EGFR neu Tyrosin-kinase domain

37 Expresión normal de HER2

38 La amplificación de HER2 conlleva una sobre-expresión expresión de HER2

39 HER2 in breast cancer HER2 is amplified in 25-30% of human breast cancers HER2 oncogene amplification Shortened median survival HER2 overexpressing 3 years HER2 normal 6-7 years HER2 oncoprotein overexpression Slamon DJ et al. Science 1987;9:177 82

40 HER2 in breast cancer Factor Pronóstico ER Factor Predictivo HER2 amplificación / sobreexpresión Diana Terapéutica

41 Targeting the HER receptor Extracellular targeting Binds to receptor Prevents ligand binding Can deliver a toxic agent Inhibition of dimerisationi Intracellular targeting Inhibition of TK phosphorylation

42 Estudio pivotal de Herceptin en combinación con quimioterapia (H0648g) Diseño Pacientes elegibles (n=469) Cáncer de mama IV HER2 2/3+ No QT previa para CMM Enfermedad medible K% 60% No antraciclinas previas Antraciclinas previas Herceptin + AC AC Herceptin + paclitaxel Paclitaxel (n=143) (n=138) (n=92) (n=96) AC = doxorubicina/epirubicina+ ciclofosfamida Slamon DJ et al. NEJM 2001;344:

43 Supervivencia global Pr robabilid dad de supervive encia RR= p= meses ( 25%) meses 0.2 H + CT CT Pacientes tratados con Tiempo (meses) Herceptin tras la 24% 62% 65% 72% progresión

44 NSABP B-31 Grupo 1 Grupo 2 Control: ACT NCCTG N9831 Grupo A Grupo B Grupo C = Doxorubicina/Ciclofosfamida (AC) 60/600 mg/m 2 cada 3 semanas x 4 = Paclitaxel (T) 175 mg/m 2 cada 3 semanas x 4 = Paclitaxel (T) 80 mg/m 2 /semana x 12 = Trastuzumab (H) 4mg/kg DC + 2 mg/kg/semana x 51

45 Supervivencia libre de enfermedad (SLE) AC TH % AC T N Eventos AC T AC TH % 75% 85% 67% HR=0,48, 2P=3x10-12 Años desde la inclusión B31/N9831

46 ESTUDIO HERA Comparación aleatorizada multicéntrica de tres grupos: 1 año con Herceptin 2 años con Herceptin Observación en mujeres con cáncer de mama primario HER-2 positivo que han completado quimioterapia adyuvante Dra. Martine J. Piccart-Gebhart, en representación del: Braest International Group p( (BIG), ),g grupos cooperativos no pertenecientes al BIG, centros independientes, F. Hoffmann La Roche Ltd.

47 RECLUTAMIENTO: MUJERES 478 centros de 39 países ( ) 2005) ASIA- PACÍFICO PAÍSES CANADÁ NÓRDICOS 71,5% UE CENTRO Y SUR- AMÉRICA 5,5% EUROPA DEL ESTE: 11% JAPÓN 12% SUDÁFRICA AUSTRALIA NUEVA ZELANDA

48 SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD % vivos y 100 libre de 90 enfermedad Nº 1 año con Trastuzumab Observación 2-años Eventos SLE % RR HR [IC 95%] Valor de p , , [0,43, [0.43, 0,67] 0.67] <0,0001 < , Meses desde la aleatorización

49 Targeting the HER receptor: The next future Nahta R, Hortobagyi GN, Esteva FJ. The Oncologist 2003

50 Pertuzumab: A HER dimerisation inhibitor HER2 HER3 A mechanism of action designed to bind to the HER dimerisation domain Pertuzumab Trastuzumab By targeting HER2, the preferred pairing partner for HER1, HER3 and HER4, pertuzumab may inhibit multiple HER signaling pathways P13K P P P P P AKT PDK1 mtor BAD Cyclin D1 p27 GSK3β NFκB survival angiogenesis proliferation cell cycle control apoptosis

51 Clinical example

52 The PI3K pathway and Breast Cancer HER2/HER3 Constitutive activation of the PI3K pathway is frequent. PTEN TORC2 PI3K PIP 3 Akt Tuberin Rheb TORC1 PDK1 Ras Raf MEK Erk Rsk PI3K pathway activation conveys malignant transformation, cell growth and invasion, tumor neoangiogensis and resistance towards anticancer treatments. Known mechanisms of PI3K pathway activation include activating mutations of RTKs, gain-of-function mutation of the PIK3CA gene, and loss-offunction mutations of PTEN. S6 S6K 4EBP1

53 Hyperactivation of the PI3K pathway regulates trastuzumab and lapatinib sensitivity in HER2 breast cancer cells HER2 Untreated Trastuzumab Lapatinib control PI3K Pten kd PTEN PIP 3 TORC2 Akt PDK1 p110α Tuberin Tuberin b i Rheb E545K H1047R TORC1 Eichhorn et al. Cancer Res 2008

54 RAD001 + paclitaxel + trastuzumab Tumor Regressions by Prior Taxane Treatment aseline n %) n From Ba ecrease in Regression Lesions-de t Tumor R or Target L Strongest (Sum o 0% -20% -40% -60% -80% -100% 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 10 mg 30 mg 30 mg 5mg 30 mg 5mg 5mg 5mg 5mg qw qw qw qw qd qw qw qd qw qd qd qd qd 0% -3% PD: new lesion at eval 1-4% -11% Disc due to PD at eval 2 (new lesion) -13% -31% -33% -36% -45% -60% % decrease (taxane resistant patients) % decrease (taxane non resistant patients) % decrease (no prior taxanes) -75% -78% -87% Andre F, et al. JCO 2011

55 Otros tratamientos dirigidos The Angiogenic Switch Angiogenic 1-2 mm Switch Small tumor Nonvascular Dormant Larger tumor Vascular Metastatic t ti potential ti

56 Otros tratamientos dirigidos VEGF/VEGFR pathway Rini, BI et al. JCO 2005

57 Otros tratamientos dirigidos Clinical anti-vegf pathway therapies Soluble receptors (VEGF Trap, Aflibercept) Ligands Anti-VEGF monoclonal Anti-VEGFR monoclonal antibodies (MAbs) (IMC-1C11) R R antibodies (MAbs) (Bevacizumab) Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (SU5416, SU6668, Sunitinib, Vatalanib, Sorafenib, ZD6474, AEE788, AMG-706) K K Ribozymes Signal Transduction

58 Otros tratamientos dirigidos Clinical anti-vegf pathway therapies Ligands Anti-VEGF monoclonal R R antibodies (MAbs) (Bevacizumab) K K Signal Transduction

59 Bevacizumab en cancer de mama n-free su urvival es stimate ogressio Avastin + paclitaxel (n=368) Paclitaxel (n=354) HR=0.48; p< Median PFS (mont ths) % increase in median PFS Paclitaxel Avastin + 20 paclitaxel Months PFS = progression-free survival; HR = hazard ratio; Avastin Summary of Product Characteristics (SmPC) Pr 6,7 13,3

60 Mortalidad por Cáncer de mama España Edad años

61 MAMOGRAFÍA mortalidad por cáncer de mama hasta en un 30% en mujeres > 50 años 6% de falsos negativos Detecta tumores en estadios primarios Mejor método de screening

62 Randomized Control Trials-Screening

63 SCREENING EN NORUEGA La reducción de muertes 7,2 / es atribuible 1/3 a screening y 2/3 a los tratamientos t t oncológicos. M Kalager M Zelen F Langmark and H Adami Effect of Screening Mammography on Breast-Cancer M.Kalager, M.Zelen, F.Langmark, and H.Adami. Effect of Screening Mammography on Breast Cancer Mortality in Norway. N Engl J Med 2010; 363:

64 Chemoprevention Primary: Prevention of cancer at healthy women Secondary: Prevention of cancer at women with premalignant lesion Tertiary: Prevention of second cancer at women have a previous cancer

65 MODELO DE GAIL Se basa en datos de caso-control. control. Examinó mujeres con casos de cáncer de mama. Pacientes con un índice >1.66, tienen un incremento de riesgo de cáncer de mama. Variables: Edad de menarquia Edad del primer embarazo Biopsias mamarias previas Presencia de hiperplasia atipica Cancer de mama Familiar (1º grado)

66 NSABP P1; tamoxifen vs placebo Invasivos p<0,00001 Placebo p<0,002 No Invasivos Incide encia/1000 Incide encia/ Tamoxifeno Años Años Casos Ratio/1000 Casos Ratio/1000 Placebo ,44 Placebo 69 15,9 Tamoxifeno 89 22,0 Tamoxifeno 35 7,7 Fisher et al., P1-Studie, JNCI 1998

67 Raloxifeno RLX disminuye la incidencia de CM RR 0.35 ( ) Sólo para tumores RH + RR 0.24 si sólo se evalúan los invasivos

68 Exemestano vs placebo Cumulative incidenc ce rate (% %) 5 Tasa incidencia anual (95% CI) 4 Exemestano 0.19 % ( %) Placebo 0.55 % ( %) 3 Hazard Ratio 0.35 (95% CI = ) Stratified log rank p-value= Tiempo (años) nº en riesgo (Placebo) nº en riesgo (Exemestano) Placebo Exemestano

69 Qué pasará en ? Luminal Subtype A Luminal Subtype B ERBB2+ Basal Normal Subtype Breast like HER2 gene cluster Sørlie. Proc Natl Acad Sci 2003;100:8418.

70 Qué pasará en ? El papel de la quimioterapia y la incorporación de nuevas moléculas

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