Contenidos en Línea SAVALnet DR. Alberto Maiz G. Síndrome Metabólico. XIX Curso Educación Médica Continua

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1 Síndrome Metabólico XIX Curso Educación Médica Continua Problemas Frecuentes en la Atención Primaria del Adulto Sociedad Médica de Santiago Mayo 2009 Dr. Alberto Maiz G. Depto. de Nutrición, Diabetes y Metabolismo Pontificia Universidad Católica de Chile Objetivos: Definición de Sindrome Metabólico Causas Diagnóstico de SMet Consecuencias Prevención y Tratamiento SMet 1

2 Síndrome (gr.!"#$%&µ', concurso): Conjunto de fenómenos que caracterizan una situación determinada Síndrome X Cuarteto de la muerte Síndrome de Resistencia a la Insulina Síndrome Plurimetabólico Síndrome Dismetabólico Síndrome Metabólico Síndrome Metabólico Reaven (1988): Sindrome X una agrupación de factores con alto riesgo Cardiovascular Aumento de la Insulinemia Diabetes Tipo 2 Aumento de TGs y déficit del C-HDL Hipertensión arterial Ateroesclerosis En los últimos años: Sind. de Resistencia a la Insulina o Sindrome Metabólico, agregando atributos Obesidad víscero-abdominal Lipoproteínas LDL pequeñas y densas Hígado graso Hiperuricemia Aumento de PAI-1 y fibrinógeno Hiperandrogenismo y Síndrome de ovario poliquístico Acantosis nigricans 2

3 Qué es el Síndrome Metabólico? Cuáles son sus causas? Síndrome Metabólico El Síndrome Metabólico es una condición clínica, que se relaciona a Resistencia a la Insulina y que se asocia a un alto riesgo de Diabetes Mellitus Tipo 2 y de Enfermedad Cardiovascular Ateroesclerótica 3

4 Porqué se agrupan estos atributos para formar un Síndrome? El factor más común es la Resistencia a la Insulina La Resistencia a la Insulina puede derivar de defectos genéticos (monogénicos y en la mayoría multigénicos) Los individuos genéticamente predispuestos expresan el defecto por factores ambientales (Estilo de Vida) Resistencia a la Insulina Respuesta biológica subnormal a una determinada concentración de insulina, especialmente en relación a la homeostasis de la glucosa Condición Fisiológica: pubertad, embarazo, envejecimiento Concepto Fisiopatológico que se expresa clínicamente como Síndrome Metabólico y en casos de defectos genéticos graves que son muy poco frecuentes 4

5 La sucesión de los hechos En un individuo susceptible (Genética) Estilo de Vida glicemia Insulina La sucesión de los hechos En un individuo susceptible (Genética) Estilo de Vida AGL FNT(, IL-6 Adiponectina Resistencia a la Insulina * utilización glucosa glicemia Insulina ) producción glucosa Disfunción Cél + 5

6 La Obesidad Abdominal se asocia a mayor Resistencia a la Insulina Utilización deglucosa (mg/kg LBM/min) Tejido adiposo visceral 0 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 Volumen de tejido adiposo visceral por unidad de superficie (ml/m 2 ) Banerji et al. Am J Physiol. 1997;273:E425-E432. Mujeres Hombres Utilización de glucosa (mg/kg LBM/min) Tejido adiposo subcutáneo ,000 10,000 15,000 20,000 25,000 Volumen total del tejido adiposo subcutáneo por unidad de superficie (ml/m 2 ) Banerji et al. Am J Physiol. 1997;273:E425-E432. Mujeres Hombres La Resistencia a la Insulina es la Madre del Síndrome Metabólico y la Obesidad es la Abuela 6

7 Sínd. Metabólico Resistencia a la Insulina genética DM 2 ITG HTA Obesidad abdominal RESISTENCIA INSULINICA, Hiperinsulinemia Disfunción Endotelial Aterosclerosis Trombosis Edad RN pbeg menopausia sedentarismo tabaco drogas NASH SOP Dislipidemia Dieta y Resistencia ala Insulina: Los Ácidos Grasos Saturados y trans Monoinsaturados Polinsaturados Omega 6 Omega 3 7

8 Dieta y Resistencia ala Insulina: Carbohidratos e Índice Glicémico Bajo Alto Alto IG (CH refinados): Mayor glicemia Mayor insulinemia Mayor adiposidad Mayor resistencia a la insulina Mayor dislipidemia Mayor Obesidad, Diabetes y Ateroesclerosis Cómo se Diagnostica el Síndrome Metabólico? 8

9 Elementos para el Diagnóstico del Síndrome Metabólico Obesidad Dislipidemia Hipertensión Arterial Hiperglicemia Criterios Diagnósticos del S. Metabólico WHO-98 1 EGIR-99 1 ATPIII-01 2 AACE-03 1 IDF-05 2 Insulino Resisten IGT,IFG,DM- 2 o IR + 2: Ins > p75 + 2: (-) 3 de sgtes: IGT, IFG + cualquiera (-) Obesidad PCC > 0,9 h > 0,85 m o IMC>30 CC - 94 h - 80 m CC h - 88 m IMC - 25 CC )+ 2 de sgtes: Lípidos TG -150 y/o C-HDL<35 h <39 m TG -150 y/o C-HDL<39 h y m TG -150 C-HDL<40h <50 m TG -150 y C-HDL<40h <50 m TG -150 o tto C-HDL<40h <50 m o tto PA -140/90-140/90 o en tto -130/85-130/85-130/85 o tto Glucosa IGT,IFG, DM- 2 IGT, IFG (no DM-2) IGT, IFG (no DM-2) o tto Otros Microalbuminuria Asoc a IR:SOP, fliares DM-2, sedentarios, ancianos 1 Sindrome de Resistencia a la Insulina 2 Sindrome Metabólico 9

10 Diagnóstico del Síndrome Metabólico 3 o más de los siguientes factores: Obesidad abdominal CC (cm) Hombres Mujeres - 88 Triglicéridos (mg/dl) o en tratamiento C-HDL (mg/dl) Hombres < 40 Mujeres < 50 o en tratamiento P. Arterial (mm Hg) Glicemia (mg/dl) / - 85 o en tratamiento o en tratamiento (NCEP-ATPIII: JAMA 2001; 285: 1-12 & Circulation 2005; 112) Síndrome Metabólico: Prevalencia en adultos según NCEP - ATP III 50 % hombres mujeres n n y y + años USA (NHANES,1994): Chile (Minsal-PUC,2003): 23,7% 22,6% Ford ES et al. JAMA: 287; ,

11 Diagnóstico de SMet es necesario cuantificar la resistencia a la insulina? es necesario evaluar prediabetes con un test de tolerancia a la glucosa? Cómo objetivar la Insulinoresistencia? Clamp euglucémico hiperinsulinémico Modelo mínimo de Bergman Homeostasis Model Assessment (HOMAIR ) Test de tolerancia a la insulina Test de supresión a la insulina Insulinemia postcarga de glucosa 11

12 HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) Modelo matemático que considera la glicemia e insulinemia en ayunas 1 Es simple y barato, pero requiere insulinemias confiables Correlación con Clamp euglicémico hiperinsulinémico en normales, obesos y diabéticos (r = 0,82; p<0,0001) 2 Valor normal < 2,6 3 HOMAIR = Insulinemia (uu/ml) x Glicemia (mmol/l) 22,5 1 Mathews D et al. Diabetologia 1985;28:412 & 2 Bonora E et al. Diabetes Care 2000;2357 & 3 Acosta A et al. Rev Med Chile 2002;130:1227 La determinación de la Resistencia a Insulina NO es necesaria para el diagnóstico de SMet Variabilidad no controlada en insulinemias Clamp Euglicémico Hiperinsulinémico, ( gold standard ), es complejo y no fisiológico Modelo Mínimo es complejo y requiere de varias ecuaciones en su interpretación HOMA evalúa sólo el estado basal. Útil en estudios epidemiológicos y en evaluar tratamientos No es un criterio diagnóstico por ATPIII ni por IDF 12

13 Test de Tolerancia a la Glucosa para el Diagnóstico de SMet Hay 2 posiciones: 1) WHO, EGIR y AACE exigen un TTOG para clasificar al individuo 2) ATP III e IDF no lo requiere, pero lo recomienda en casos seleccionados: - Glicemia ayuno alterada ( mg/dl) - Antecedentes de hiperglicemia (DM del estrés, DM gestacional) - Antecedentes familiares marcados de DM Porqué es importante diagnosticar a los sujetos con Síndrome Metabólico? Porque es un problema de alta y creciente frecuencia en la población (incluso en niños) Porque aumenta el riesgo de enfermedades crónicas con alto costo individual y social Porque se puede prevenir y tratar para evitar su progresión a la diabetes y enfermedades cardiovasculares 13

14 Manifestaciones Clínicas del SMet Diabetes tipo 2 ECV Ateroesclerosis Hígado graso SOP Acantosis nigricans Enfermedades Asociadas al Síndrome Metabólico El riesgo de Diabetes Mellitus Tipo 2 aumenta 5 veces El riesgo de Enfermedad Cardiovascular (Infartos; ACV) aumenta 2 a 3 veces Mayor riesgo de Hígado graso que puede terminar en Cirrosis Hepática Infertilidad en mujeres por Síndrome de Ovario Poliquístico 14

15 El SMet es una condición de Prediabetes que puede preceder en 10 años a la DM Tipo 2 Glicemia (mg/dl) Función relativa (%) Síndrome Metabólico 0 Obesidad IGT Diabetes Diagnóstico clínico Años de diabetes Glicemia postprandial Resistencia Insulina Hiperglicemia no controlada Glicemia ayuno Secreción Insulina Adaptado de Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. En Endocrinology. 4th ed Resistencia a Insulina, Disfunción Endotelial Dislipidemia ) AGL Adipokinas ) glucosa ) Insulina ) Citokinas )PCR )Fibrinógeno Disfunción Endotelial: Pro-Inflamación: ) ICAM, VCAM, MCP-1 Pro-Trombosis: ) PAI-1 Pro-Proliferación: ) MAPK Pro-Vasoconstricción: * NO, ) ET-1 ATERO-TROMBOSIS 15

16 Morbilidad y Mortalidad CV asociada al Síndrome Metabólico (Isomaa et al. Diabetes Care 2001; 24:683.) Estudio Botnia: de años, seguidos 6,9 años RR p Morbilidad EC: 2.96 <0.001 Mortalidad CV: 1.81 ( ) Ajustados por edad, sexo, Col-LDL y tabaco CONCLUSIONES: - SMet aumenta x 3 el riesgo EC y x 2 AVE (p < 0.001) - Mortalidad CV aumenta con SM en seguimiento de 6.9 años ( de 2,2 a 12%, p< 0.001) Síndrome Metabólico (sin DM) Aumenta la Mortalidad Cardiovascular Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study: hombres años, sin DM o ECV Ajustados por edad, año de examen, C-LDL, tabaco, familiares con EC, fibrinógeno, Rcto blancos, alcohol, situación socio-económica (Lakka HM et al. JAMA 2002; 288:2709) 16

17 Dislipidemia Aterogénica y SMet Dislipidemia muy frecuente SMet: Déficit C-HDL 53% Aumento TGs 30% (ENS, Chile 2003) Diabetes (~80%) Patogenia relacionada a Resistencia a la Insulina e Hiperinsulinemia Obesidad - SMet - Diabetes Fenotipo Hipertrigliceridemia Déficit C-HDL LDL pequeñas & densas Hiperlipemia postprandial (rqm) Dislipidemia Aterogénica )Glucosa ChREBP SREBP-1c Piruvato ) Citrato ) Acetil-CoA ) Malonil-CoA CPT-1 Ciclo Krebs Mitocondria _-oxidación SR-B1 ) TGs * C-HDL ) LDL p&d )Insulina ) TGs )AGL )AGL )VLDL ColE CETP Tgls *HDL LH ApoA-1 TGs CETP LDL LH LDLp&d LDL-ox SR-A ChREBP carbohydrate response element binding protein; SREBP-1c sterol regulatory element binding protein 1c; CPT-1 carnitine palmitoyl transferase 1; CETP cholesterol ester transfer protein; LH lipasa hepática; SR-B1 scavenger receptor B-1; SR-A scavenger receptor A 17

18 Los obesos (SMet) frecuentemente presentan Hígado Graso. (Younossi. Hepatology. 2002) Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) es una entidad clínico-patológica caracterizada por depósitos grasos en los hepatocitos en la ausencia de consumo de alcohol (AGA technical review NAFLD. Gastroenterology. 2002) Su prevalencia ha alcanzado proporciones epidémicas (hasta 20%) (Younossi. Hepatology. 2002) Algunos pacientes con NAFLD presentan cambios inflamatorios y fibrosis centro-lobulillar desarrollando esteato-hepatitis no alcohólica (NASH) (Ludwig. Mayo Clin Proc. 1980) Algunos pueden desarrollar fibrosis hepática e incluso cirrosis (Lee. Hum Pathol 1989.Powell. Hepatology 1990 & Bacon. Gastroenterology. 1994) Patogenia de NAFLD / NASH / Cirrosis NA Obesidad Res. Insulina: ) AGL ) insulina ) Citokinas Esteatosis Esteato- Hepatitis Estrés Oxidativo & Disfunción Mitocondrial Cirrosis 18

19 Tratamiento del SMet En Población General: Prevención con Estilos de Vida Saludables Dieta Ejercicio Tabaquismo (-) En el Individuo: Estilo de vida saludable + Tratamiento de las patologías asociadas La Dieta Mediterránea se Asocia a una Disminución de: Síndrome Metabólico Panagiotakos DB et al. Am Heart J 2004;147: Obesidad Mendez MA et al. J Nutr 2006;136: Sánchez-Villegas A et al. Int J Obes 2006;30: Schroder H et al. J Nutr 2004;134: Diabetes Mellitus Tipo 2 Panagiotakos DB et al. Diabet Med 2005;22: Resistencia a la Insulina Panagiotakos DB et al. J Am Coll Nutr 2007;26:32-38 Hipertensión Arterial Panagiotakos DB et al. J Hypertens 2003;21: Panagiotakos DB et al. Am J Clin Nutr 2004;80:

20 Es posible prevenir el SMet con Estilos de Vida Saludables (Dieta)? Mediterranean Diet Inversely Associated with the Incidence of Metabolic Syndrome The SUN prospective cohort Tortosa A et al. Diabetes Care 2007; 30: Incidencia de SMet en 6 años según Adherencia a Score Mediterráneo (n 3.497) MFP score p trend Incidencia 2,6 2,5 0,8 0,003 OR (95% IC)* 1(ref) 0,8(0,4-1,5) 0,2(0,06-0,6) 0,013 *ajustado por edad, género, actividad física, tabaquismo, ingesta calórica Mediterranean Food Pattern (MFP) Beneficiosos: Relación grasas monoinsaturadas / saturadas Legumbres Cereales Vegetales Fruta Pescado Alcohol (moderado) Negativos: Carnes y derivados Lácteos The SUN prospective cohort Tortosa A et al. Diabetes Care 2007; 30:

21 La Dieta Tipo Mediterránea Reduce la Prevalencia de SMet y el RCV Intervención a 2 años en sujetos con SMet con Dieta Mediterránea Dm- (n90) y grupo control Dc-(n90) Dm 2 años Dm. Dc 2 años Dc. Dm vs Dc Peso kg HOMA-IR Col-total mg/dl TGs mg/dl Fx Endot Sc PCR us mg/l Smet (n) 74 2, ,9 1, , ,9-1, , ,1 2,8 78-1,2-0, ,2-0, ,8* -1,1* -9-19* +1,7* -1** -36* *p<0,001; **p 0,01 Esposito K et al JAMA 2004; 292: Programa de Alimentación Laboral Maestranza Diesel 157 voluntarios:11,5% mujeres Edad promedio: 39,4 años 3 19% 88,5% hombres Por Nº de componentes de Síndrome Metabólico: 17% sanos 4 5% 5 1% 0 17% 58% intermedios 25% SMet 2 27% 1 31% Leighton F et al,

22 Resultados de la intervención piloto en Maestranza Diesel Evolución del Índice Aliméntate Sano (IAS) (Hombres) 30 n X = 5,65 X = 6,74 X = 7,38 X = 4, Índice de Alimentación Mediterránea 0 4 Mes Leighton F et al, 2008 Evolución de la prevalencia e incidencia de SMet en Maestranza Diesel (n=96) 25% 20% 5% 15% N 10% 5% 0% 8% 3% 24% 18% 13% 9% basal month Mes 4 4 month Mes 88 month Mes SMet basal SMet nuevos casos Leighton F et al,

23 La ingestión de carbohidratos debe limitarse a un 60% de las calorías totales en personas con SMet Se debe considerar ingestas menores (50%) si hay TGs elevados o C-HDL bajo. La mayor parte de los carbohidratos debe provenir de granos, especialmente granos enteros, vegetales, frutas y productos lácteos bajos en grasas. NCEP-ATP III JAMA 2001; 285: 1-12 Tratamiento del SMet Cambios de estilo de vida: dieta, ejercicio, tabaco (-) Insulino-sensibilizadores?: metformina, TZD Tratamiento de Patologías Asociadas Obesidad: sibutramina, orlistat, Cx bariátrica Dislipidemias: estatinas, fibratos, niacina, ac. pescado Hipertensión: IECA, ARA II, BCC Diabetes: metformina, TZD, SU, gliptinas, insulina Pro-trombosis: aspirina 23

24 El Tratamiento de la Obesidad es la Medida más Efectiva para Reducir la Resistencia a al Insulina Reducciones de 5 a 10 % del peso mejoran la sensibilidad a la insulina en 30 a 60% Programa en Prediabéticos Sobrepeso y Obesidad n 276 Inicial *p< 0,01 4 mes Alarcón A, Moreno M et al, 2005 % casos * IMC!30 * Glicemia!100 * HOMA-IR!2,5 DPS 1 La Intervención Precoz: Reduce el Riesgo de Diabetes Estilo vida Da Qing 2 DPP 3 FHSG 4 DPP 3 0% No TZD IDPP 5 IDPP 5 STOP- NIDDM 6 Acarbosa Gliclazida MET MET MET + Estilo vida XENDOS 7 Orlistat + Estilo vida DPP 8 TRIPOD 9 DREAM 10 Troglitazona TZD Rosiglitazona 31% 26%* 28%* 25% 42%* 37% 50% 58%* 58% 62% 1 Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108 S Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20: Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346: Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1): Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49: Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359: Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27: Knowler WC, et al. Diabetes 2005; 54: Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51: DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368: % *vs control vs placebo 24

25 Manejo de Dislipidemia en SMet: no todos son iguales El 1er Objetivo es el C-LDL según RCV SMet = Riesgo variable Aplicar Framingham: - Moderado (10-20% a 10 años) C-LDL " 130 mg/dl - Alto (>20% a 10 años) C-LDL " 100 mg/dl SMet + DM = Riesgo Alto C-LDL " 100 mg/dl SMet + ECV = Riesgo Muy Alto C-LDL " 70 mg/dl Dislipidemia en SMet: Si hay HiperTG (<500 mg/dl) 1er Objetivo es el C-noHDL C-noHDL = C-total C-HDL Meta equivale a la del C-LDL + 30 Riesgo Bajo Riesgo Moderado Riesgo Alto Riesgo Muy Alto C-noHDL " 190 mg/dl C-noHDL " 160 mg/dl C-noHDL " 130 mg/dl C-noHDL " 100 mg/dl 25

26 Dislipidemia en SMet: Si hay HiperTG (< 500 mg/dl) 2 Objetivo: TGs < 150 mg/dl C-HDL > 45 mg/dl? Reducciones del C-LDL con Dosis de Inicio Habitual Cambio Promedio % desde valor basal* mg (n=156) 10 mg (n=158) 20 mg (n=162) 20 mg (n=164) % % 37% p< % p<0.001 p< Valores de p son para rosuvastatina 10 mg vs. atorvastatina, simvastatina y pravastatina Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Adaptado de Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:

27 Terapias Combinadas en Dislipidemias Mixtas Estatina (Atorvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Simvastatina, Rosuvastatina) + Fibrato (Fenofibrato, Ciprofibrato, Bezafibrato)* Niacina Aceite de pescado * No Gemfibrozilo Antihipertensivos en SMet Elegir drogas que no aumentan RI: IECA ARA II BCC 27

28 Conclusiones El SMet es un diagnóstico clínico por la concurrencia de atributos y que se asocia a un mayor riesgo CV y DM (entre otros) El trastorno más relevante es la resistencia a la insulina. La obesidad (peri-visceral intra-abdominal asociada a un aumento del perímetro de cintura) es la principal causa de resistencia a la insulina patológica. La obesidad intra-abdominal genera un estado pro-inflamatorio que explica el aumento de resistencia a la insulina Conclusiones La prevalencia de SMet es muy alta: 22,6% de la población adulta en Chile, en asociación con la alta prevalencia de sobrepeso, obesidad y sedentarismo. Los cambios en estilos de vida con dietas saludables, reducción del sobrepeso y aumento de la actividad física son efectivas en mejorar las alteraciones propias del SMet y debieran ser las medidas iniciales y universales para la prevención y tratamiento de Smet El tratamiento eficaz de los componentes del SMet (Dislipidemia, Hiperglicemia, HTA y protrombosis), reducen el Riesgo Cardiovascular 28