Sesión 1 - Inicio de TARV Coordinadores: Cristina Freuler Ricardo Marino- Celia Wainstein. 1 - Indicaciones de Terapia antirretroviral

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1 Sesión 1 - Inicio de TARV Coordinadores: Cristina Freuler Ricardo Marino- Celia Wainstein 1 - Indicaciones de Terapia antirretroviral Gustavo Lopardo, Alejandro Ferro, Daniel David Los beneficios de TARV han sido claramente demostrados en términos de mejoría de la sobrevida y disminución del riesgo de progresión de la enfermedad. Sin embargo, el momento de inicio del TARV debe ser cuidadosamente evaluado en cada caso particular. El inicio del TARV debe ser siempre precedido por un proceso de consejería y educación con el fin de que el paciente comprenda la importancia del tratamiento, de la adherencia, así como los beneficios y riesgos potenciales del mismo. Debe confirmarse la infección por HIV antes del inicio del TARV. Las recomendaciones de inicio de TARV se basan en la presencia o ausencia de síntomas relacionados con la infección por HIV/SIDA, el recuento de linfocitos CD4 y los niveles de CV. La decisión de inicio de TARV en pacientes asintomáticos crónicamente infectados es más compleja y ha variado considerablemente desde la aparición de los TARV de alta eficacia. Entre los beneficios del TARV se encuentran el control de la replicación viral, la disminución en el riesgo de progresión de la enfermedad y la disminución en el riesgo de transmisión del virus. En los pacientes asintomáticos en quienes la decisión de inicio de TARV se base en el recuento de linfocitos CD4, las determinaciones deben ser realizadas por citometría de flujo, y los resultados deben ser preferentemente repetidos antes del inicio del tratamiento. Una excepción a esta recomendación son los pacientes con recuentos de linfocitos CD4 muy bajos (<200 mm 3 ), en quienes la demora en la

2 obtención de una segunda determinación puede incrementar los riesgos de progresión de la enfermedad. Los regímenes de TARV que se utilizan actualmente logran supresión viral sostenida en un porcentaje considerable de pacientes por tiempo prolongado. La discontinuación del tratamiento se asocia con incremento en la mortalidad. Por esta razón, una vez que se ha decidido iniciar tratamiento el mismo debe continuarse sin interrupciones. El TARV se encuentra indicada en las siguientes circunstancias: Pacientes con historia de enfermedad marcadora de SIDA Pacientes con hallazgos clínicos significativos que sugieran enfermedad avanzada tales como o candidiasis oral o fiebre prolongada, diarrea crónica o descenso de peso, inexplicables por otras causas o púrpura trombocitopénica idiopática o nefropatía asociada a HIV En estos dos grupos de pacientes se sugiere tratamiento independientemente del recuento de linfocitos CD4 y de la CV. Pacientes asintomáticos con recuento de linfocitos CD4 < 350 mm 3 : En pacientes con recuentos de linfocitos CD4 < 200 mm 3 existen claras evidencias del alto riesgo de progresión de enfermedad en el corto plazo, así como de los beneficios que ofrece la TARV en términos de mejoría de la sobrevida y de reducción de la progresión de la enfermedad. Se recomienda tratamiento. En los pacientes con recuento de linfocitos CD4 entre mm 3 también se recomienda TARV. Esta variación en las recomendaciones en relación con las previas se basa en que los actuales avances en el tratamiento de la infección por HIV sugieren que las personas viviendo con HIV/SIDA podrían tener una prolongada expectativa de vida. Esta nueva perspectiva determina una reevaluación de cuáles son los niveles de riesgo aceptables. Niveles de riesgo que previamente eran considerados bajos y que no justificaban una intervención actualmente requieren una intervención más agresiva desde el punto de vista terapéutico. A esto se suma la menor toxicidad de los regímenes terapéuticos actualmente disponibles y la mayor eficacia y durabilidad de la misma. La significativa disminución en la mortalidad relacionada con enfermedades marcadoras en la era de la TARV de alta eficacia se

3 acompaña de un incremento en las muertes por enfermedades no marcadoras tales como neoplasias no marcadoras, enfermedad hepática, renal o cardiovascular, en particular en pacientes con recuentos de linfocitos CD4 > 200 mm 3 El estudio SMART enroló pacientes con recuentos de linfocitos CD4 > 350 mm 3 y los randomizó a recibir TARV continua o a la suspensión de la misma guiada por el recuento de linfocitos CD4. Un subgrupo de pacientes del estudio era naive de tratamiento con CD4 > 350 mm 3 y fue randomizado a iniciar TARV o a diferirlo hasta tanto el nivel de CD4 descendiese por debajo de 250 mm 3. El riesgo de eventos marcadores de SIDA, no marcadores y muerte fue significativamente mayor en los pacientes que difirieron el inicio del TARV (4,9% vs 1,0%) Diversos estudios muestran que los niveles de linfocitos CD4 más altos se asocian con menor riesgo de enfermedades marcadoras de SIDA y no marcadoras. La posibilidad de lograr recuentos de linfocitos CD4 más elevados está en relación directa con el recuento de linfocitos CD4 de inicio del TARV. Datos provenientes de estudios de cohortes indican que el riesgo de desarrollar eventos marcadores disminuye con el aumento del recuento de linfocitos CD4, sin embargo persiste incluso en valores > 500 mm 3. A cualquier nivel de CD4 el riesgo de SIDA es menor en pacientes tratados y con replicación viral controlada en relación con los que no reciben tratamiento. Por las razones expuestas se recomienda tratamiento en pacientes con recuentos de linfocitos CD4 < 350 mm 3 Pacientes asintomáticos con recuento de linfocitos CD mm 3 : existen escasas evidencias del beneficio que ofrece la TARV en esta población. Estudios de cohortes de pacientes no tratados muestran que el riesgo de progresión de la enfermedad en este grupo es bajo. Sin embargo, existen algunas evidencias que favorecen el inicio precoz de TARV. Los pacientes que inician TARV con recuentos de linfocitos CD4 > 350 mm 3 alcanzan niveles superiores de CD4 en relación con aquellos que comienzan con niveles < 350 mm 3. Los niveles elevados de CV son predictores de progresión más rápida a SIDA. Los pacientes de mayor edad también se encuentran en mayor riesgo de progresión. En pacientes con recuento de linfocitos CD4 entre mm 3 el inicio de TARV puede considerarse en pacientes con CV elevadas, en quienes presentan un rápido descenso en el recuento de linfocitos CD4 (> 100 mm 3 por año), en quienes presenten comorbilidades que los exponen a mayor riesgo de desarrollar eventos no oportunistas tales como enfermedad cardiovascular,

4 enfermedad renal o hepática, o neoplasias no marcadoras de SIDA. Pacientes asintomáticos con recuento de linfocitos CD4 > 500 mm 3 : no existen evidencias que favorezcan el inicio de TARV en esta población. En este grupo de pacientes los beneficios de tratamiento aún no han sido establecidos. El inicio de TARV en el contexto de primoinfección es motivo de controversia. Los beneficios teóricos del inicio precoz de TARV en el contexto de la primoinfección no han podido ser demostrados en ensayos clínicos. Sin embargo, estudios de cohorte sugieren que algunos subgrupos de pacientes podrían obtener beneficios con el inicio de TARV en el contexto de infección aguda por HIV (ver sección correspondiente). Se debe iniciar TARV preventivo en casos de exposición accidental ocupacional o no ocupacional cuando el riesgo de adquisición de infección por HIV es significativo. Se debe iniciar TARV en mujeres embarazadas infectadas con HIV, de acuerdo con las recomendaciones específicas (ver sección correspondiente). Género, raza, edad y forma de transmisión de la infección: algunos estudios han demostrado menores niveles de CV en mujeres en relación con los hombres especialmente durante los primeros años de infección. Sin embargo, no existen evidencias claras que demuestren diferencias en la progresión de la enfermedad en mujeres en relación con los hombres. Asimismo, se ha estudiado el impacto de la raza, edad y forma de adquisición de la infección por HIV. Ninguna de estas variables ha sido demostrada en forma consistente como determinante de diferente progresión de la enfermedad. Por esta razón, las recomendaciones de inicio de TARV no difieren según género, raza, edad o vía de adquisición de la infección. Los pacientes de mayor edad tienen mayor riesgo de progresión, por esta razón, la edad es una variable a considerar.

5 Manifestaciones clínicas Recuento de linfocitos CD4 mm 3 CV Indicación de TARV Sintomático (B y Cualquier valor Cualquier valor Tratar (AI) C) Asintomático < 200 mm 3 Cualquier valor Tratar (AI) Asintomático mm 3 Cualquier valor Recomendar (AII) Asintomático mm 3 > cop/ml, descenso rápido del recuento de linfocitos CD4, > edad, comorbilidades Considerar (BII) Asintomático > 500 cél mm 3 Cualquier valor Diferir (D II) El inicio de TARV en el contexto de infección oportunista ha sido recientemente evaluado por el estudio ACTG Una población de pacientes naive de TARV que presentaban infecciones oportunistas, fueron randomizados a iniciar TARV en forma precoz (< 2 semanas) o tardía (> 4 semanas). Los resultados del estudio favorecieron el inicio precoz del TARV en términos de nuevos eventos definidores de SIDA y muerte, más rápido incremento en el recuento de linfocitos CD4. Los pacientes con TBC fueron excluidos del estudio. Aspectos controvertidos Pacientes coinfectados con HBV y HCV Existen datos conflictivos en relación con el impacto de la coinfección con HCV y la restauración inmunológica medida a través del recuento de linfocitos CD4 observada en pacientes tratados con TARV de alta eficacia. Algunos estudios sugieren que la respuesta en pacientes coinfectados con HCV es menor que en los no coinfectados, mientras que otros no sostienen estos hallazgos. Por esta razón la decisión del momento de inicio del TARV debe analizarse caso por caso. En los pacientes coinfectados con HBV y HIV, cuando existe indicación de tratamiento de HBV y de HIV el esquema debe incluir 3TC o FTC y TDF. Algunos expertos sugieren el inicio de TARV de alta eficacia más

6 precozmente en esta población, cuando el recuento de linfocitos CD4 < 500 mm 3. Bibliografía: 1. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. DHHS. January 29, Hammer SM, Eron JJ, Reiss P et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2008;300: Recomendaciones sobre tratamiento SADI Phillips A. CASCADE. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and tose treated in the monotherapy era. AIDS 2004;18: García F, Lazzari E, Plana M et al. Long-term CD4+ T-Cell response to highly active antiretroviral therapy according to baseline CD4+ T-Cell count. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;36: Egger M, May M, Chene G et al. Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly antriretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002;360: Webber MP, Schoenbaum EE, Gourevitch MN et al. A prospective study of HIV disease progression in female and male drug users. AIDS 1999;13: Anastos K, Gange SJ, Lau B et al. Association of RACE and gender with HIV-1 RNA levels and immunological progresión. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;24: Sterling TR, Vlahov D, Astemborski J et al. Initial plasma HIV-1 RNA levels and progression to AIDS in women and men. N Engl J Med 2001;344: The SMART Study Group. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naïve participants and in those not receiving ART al baseline in the SAMART Study. J Infect Dis 2008;197: The SMART Study Group. CD4 + count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006;355: Hughes MD, Ribaudo HR. The search for data on when to start treatment. J Infect Dis 2008;197:1084-6

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