Cetuximab (Erbitux( Erbitux ) Jordi Giralt. Servicio de Oncología Radioterápica Hospital Universitario Vall d Hebron Barcelona

Transcripción

1 Cetuximab (Erbitux( Erbitux ) Jordi Giralt Servicio de Oncología Radioterápica Hospital Universitario Vall d Hebron Barcelona

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3 Sobrexpresión del EGFR en tumores Tumor % de tumor que sobrexpresa EGFR Pulmón no célula pequeña Carcinoma Renal Mama Ovario Glioma Páncreas Cabeza y cuello Colorectal Vejiga

4 Implicaciones Pronósticas Recto Cabeza y cuello J Giralt Radiother Oncol 74:101-8, 2005 K. Ang. Cancer Res 62:7350-6, 2002

5 Inhibidores de EGFR en estudios clínicos nombre Clasificación Adm Acción Institución Cetuximab IgG1 Chimerico e.v. Bloqueo Imclone / BMS C225 receptor Merck KGaA Panitumumab IgG2 humanizado e.v. Bloqueo Abgenix / ABX-EGF receptor Amgen Gefitinib Quinazolina oral.. Inhibición ATP AstraZeneca ZD1839 Competitiva Erlotinib Quinazolina oral.. Inhibición ATP OSI / Roche OSI-774 Competitiva Genentech

6 Cetuximab

7 Mecanismo de acción Bloquea la dimerización del receptor, la fosforilación tirosin-kinasa y la transmisión de señales Evita la reparación del DNA radio-inducido inducido Potencia la apoptosis Inhibe la progresión del ciclo celular y la progression metastásica Frena la angiogénesis Bloquea el EGFR mutante Estimula la citotoxicidad mediada por anticuerpos

8 Cetuximab potentiates the anti-tumor tumor effects of XRT in SCC-1 cancer xenografts Huang et al. Clin Cancer Res 2000.

9 Toxicidades mas frecuentes Alergia / hipersensibilidad Fatiga / astenia Piel: rash acneiforme Pulmonar (1%) Transaminitis Gastrointestinal: diarrea Anticuerpos TKI No toxicidades aditivas con RT ni con QT

10 Reacciones cutáneas Son comunes en todos los inhibidores de EGFR Incidencia ~ 80% (85% son moderadas) La típica es el acne-like rash, generalmente afecta la cara, el cuello y el torso anterior y posterior Pruritos, piel seca y paroniquia son poco frecuentes y se presentan en tratamientos largos En general son manejables y no requieren parar el tratamiento

11 Rash grado 3

12 Tratamiento Acne-like rash Sequedad Fisuras Paroniquia MODERADO RASH Tratamiento tópico Clindamicina Eritromicina Benzoyl peroxide Metronidazol Antihistaminicos Tratar la piel seca Topicos emolientes + acido salicilico Esteroides antibióticos Topicos antibioticos cremas or jabones MODERADO/ SEVERO RASH Tratmiento sistémico tetraciclinas (doxiciclina, minocicline) Segunda generacion Tratar x 12 semans. Segaert et al. J Dtsch Dermatol Ges 2005;8:

13 Manejo clínico ERBITUX se interrumpirá si aparece reacción n cutánea grado 3 Primera vez : Reanudar cuando la toxicidad se reduce a grado 2 Segunda tercera vez: Reanudar en grado 2 con reducción de dosis Cuarta vez o no resolución de la toxicidad Parar el tratamiento

14 ERBITUX in head and neck cancer Overview ERBITUX + RT in locally advanced SCCHN Robert F, Ezekiel MP, Spencer SA, et al. J Clin Oncol 2001; 19: ERBITUX + RT in locally advanced SCCHN Bonner J, Harari P, Giralt J, et al. N Engl J Med 2006; 354: ERBITUX + RT + Cisplatin in locally advanced SCCHN Pfister DG, Su YB, Kraus DH, et al. J Clin Oncol 2006; 24:

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16 Diseño del estudio fase III Estratifica por Karnofsky: vs Afectación ganglionar: Negativa vs Positiva Estadio del tumor: T1-3 vs T4 Fraccionamiento: Concomitant boost vs estandard vs hiperfraccionado R A N D O M I Z A C I Ó N Brazo 1 (RT) Radioterapia Brazo 2 (RT+C) Radioterapia + Cetuximab, semanal

17 Tratamientos en estudio Brazo1 Radioterapia Régimen Estandar Hiperfraccionado Conc. Boost Fracciones Dosis Total 70.0 Gy Gy Duración 7 sem. 6 6,56,5 sem. 6 sem. Brazo2 Radioterapia + Cetuximab Cetuximab Semana 1: 400 mg/m 2 IV (sin radiación) Semanas 2-8: 250 mg/m 2 IV con radiación Radioterapia igual que en el brazo 1 Disección ganglionar del cuello recomendada en > N1 enfermedad ganglionar

18 Características de los pacientes % de pacientes Edad mediana (rango) Hombre / Mujer Localización tumor primario Orofaringe Hipofaringe Laringe Estadío III / IV EGFR Detectable No detectable Desconocido RT (N=213) 58 yr (35 83) 79 / / RT+C (N=211) 56 yr (34 81) 81 / /

19 Disposición de los pacientes Randomizados Tratados Tratados por 6 semanas Estado 8 semanas post-rt En estudio Muertos Retirado el consentimiento Con metástasis RT % 93% 4% 2% <1% RT+C % 92% 6% 2% <1% Seguimiento: Mínimo 24 meses, mediana 38 meses

20 Control Locoregional P = 0.02

21 Supervivencia P = 0.02

22 Efectos adversos más comunes % con toxicidad Reacción cutánea RT (N=212) Todos grados 91 G 3/4** 18 (<1) RT+C (N=208) Todos grados 97* G 3/4** 34*(2) Mucositis/estomatitis (4) (6) Disfagia (1) (<1) Xerostomia 70 3 ( ) 64 4 ( ) Cansancio 50 5 (1) 52 4 (<1) Reacción en la infusion 2 14* 3*(1) Reacción de hipersensibilidad 2 _ 5 3 (1) * p < 0.05;

23 ERBITUX + RT for larynx preservation Improved preservation of larynx with the addition of cetuximab to radiation for cancers of the larynx and hypopharynx Bonner J, Harari P, Giralt J, Baselga J, Shin DM, Cohen R, Jassem J, Azarnia N, Molloy P, Ang K Subgroup analysis of study by Bonner et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 5507 Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2005

24 ERBITUX + RT for larynx preservation; study design Subgroup analysis Patients with stage III / IV SCC of larynx and hypopharynx (stratified by KPS;node+/-;T1-3/4; radiation regimen) n=171 Randomized n=78 n=93 Radiotherapy once or twice daily or concomitant boost for 6-7 weeks Radiotherapy as before + ERBITUX initial 400 mg/m 2 2-h infusion then 250 mg/m 2 1-h infusion weekly for at least 7 doses Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2005

25 ERBITUX + RT for larynx preservation Patient characteristics Patient characteristics Median age (years) Gender: M / F Primary tumor site Hypopharynx Larynx AJCC stage III / IV ERBITUX treatment (n=91) Median duration of treatment (weeks) Median number of infusions RT only % (n=78) / / 72 ERBITUX+RT % (n=93) / / Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2005

26 ERBITUX + RT improves the rate of larynx preservation compared with RT Efficacy Locoregional control: Median (months) One-year Two-year Overall survival: Median (months) Two-year survival Three-year survival Laryngeal preservation: Two-year Three-year RT only % (n=78) ERBITUX+RT % (n=93) Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2005

27 Rash cutáneo y surpervivencia Mediana de seguimiento Rash mínimo,, n=76 grado Rash prominente,, n= 132 grade Mediana de supervivencia 24.4 ( ) 56.7 ( ) Supervivencia a 1 año 69.3 ( ) 83.3 ( ) Supervivencia a 2 años 51.2 ( ) 68.9 ( ) Supervivencia a 3 años 42.4 ( ) 64.9 ( ) p = 0.02 Bonner JA, proceedings ASTRO 05

28 ERBITUX + RT vs QT + RT Bonner et al.n Engl J Med 2006;354: ; Denis et al. J Clin Oncol 2004;22:69-76; Huguenin P et al. J Clin Oncol 2004;22: ; Semrau et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; In Press

29 Conclusiones La adición de Cetuximab a altas dosis de radioterapia en pacientes con un carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello ha producido: Una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante en: - El control locoregional - La supervivencia Con un mínimo incremento en la toxicidad, sin incremento de la tasa de mucositis Comparable calidad de vida en ambos grupos de tratamiento

30 Crítica El brazo control es radioterapia sola Metanalisis muestra un aumento significativo en la supervivencia al comparar RT_QT concomitante con RT sola Si, pero Comentario Este estudio muestra que Erbitux + RT mejora la supervivencia sin aumentar la tasa de mucositis grado 3, es decir que hay un sinergismo real La Radioquimioterapia concomitante mejora la supervivencia pero incrementa significativamente la mucositis grado 3 Cual es el siguiente paso???

31 Tumores localmente avanzados Radioquimioterapia Ensayo fase III Radioterapia + Cetuximab Radioquimioterapia + Cetuximab

32 Erbitux + Radiochemotherapy Phase II Radiation Therapy: Concomitant Boost Technique Conventional RT: 1.8 Gy/d, wks 1-6 Boost fractionation: 1.6 Gy/d, wks 5-6 Cisplatin 100 mg/m 2 IV, wks 1 & 4 Cetuximab: Loading dose: 400 mg/m 2 IV, wk 1 Weekly dose: 250 mg/m 2 IV, wk 2-10 (given prior to cisplatin wks 1 & 4) Pfister et al J Clin Oncol 2006; 24:

33 Patients characteristics

34 Toxicity Acute toxicities was typical of concurrent cisplatin and radiotherapy alone Grade 3 or 4 cetuximab-related toxicities included acne-like rash (10%) and hypersensitivity (5%) Significant adverse events: two deaths ( pneumonia and unknown cause) myocardial infarction Bacteremia atrial fibrillation Pfister et al. J Clin Oncol 2006;24:

35 Results Locoregional control Overall survival 71% at 3y 76% at 3y Pfister et al. J Clin Oncol 2006;24:

36 Conclusions This regimen is not currently recommended outside of the clinical trial setting Further investigation of its safety profile is needed Preliminary efficacy is encouraging Further development of this targeted combinedmodality paradigm is warranted.

37 RTOG 0522 Phase III trial N = 720 Radio-Chemotherapy Concurrent accelerated radiation Concomitant-boost, 72 Gy/6w Cisplatin 100 mg/m2, days 1-22 Radio-Chemotherapy + Erbitux Erbitux: a loading dose 400 mg/m2 The same radio-chemotherapy Erbitux 250 mg/m2 weekly

38 Nuevas investigaciones Cáncer de recto T3-T4 T4 o N+ Radioquimioterapia preoperatoria con cetuximab: estudio fase II randomizado Cáncer de esófago estadio II-IVA IVA Quimioterapia neodayuvante seguido de radioquimioterapia con cetuximab: estudio fase II Tumores de cabeza y cuello Radioquimioterapia prostoperatoria con erbitux + platino

39 Conclusiones : TCC localmente avanzados ERBITUX es un tratamiento activo The adición de ERBITUX a RT mejora la suprrvivéncia ERBITUX + RT es de elección como tratamiento en aquellos pacientes que se trataban con RT solas ERBITUX + RT no aumenta la tasa de mucositis, en contra de QT_RT (que es una toxicidad limitante) ERBITUX + RT ofrece una alternativa a QT_RT concurrente en el tratamiento de estos pacientes

40 Future challenges Promising new combinations: ERBITUX + CT + RT ERBITUX + RT in post-operative New biologic target: anti-vegf Validate known predictive markers Identify further potential sites: Nasopharynx Salivary glands