ENFERMEDAD TRIPLE NEGATIVA

Transcripción

1 ENFERMEDAD TRIPLE NEGATIVA ANA LOPEZ GONZALEZ HOSPITAL DE LEÓN

2 Y lo primero Qué es triple negativo? RE, RP, her2 negativo demasiado simple Mesenchymal-like TNBC (ML-TNBC) IM Immune-associated (IM) TNBC Immune signature Angiogenesis ClaudinLow M One size does not fit all TNBCs EMT signature: cell motility growth factor signaling (TFG6, Notch, Wnt/β-catenin, Hedgehog) Normal MSL Low proliferation LA/LB Luminal/apocrine (LA) TNBC Lehmann's classification PAM50/claudin-low classification Growth signaling (EGF, IGF) BL1 Cell cycle DNA damage BL2 Basal-like cytokeratine BL PI3K mutations AR Pathway LAR HER2e HER2-enriched (HER2e) TNBC Le Du F. Oncotarget. 2015;6:

3 Con características clínicas distintas HR Corto periodo libre de enfermedad Aumento de mtx viscerales 46% mtx cerebrales Other (290 of 1421) Triple negative (61 of 180) Yrs After First Surgery Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Lin NU, et al. Cancer. 2008;113: Bergen E.S. Breast Cancer Res Treat. 2016

4 NEOADYUVANCIA ADYUVANCIA ENFERMEDAD METASTÁSICA

5 NEOADYUVANCIA Siguiendo este orden Quimioterapia convencional Otros agentes (iniparib/sunitinib) Factores pronósticos y predictores

6 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL 30 pacientes. 43% de pcr. Factores predictores: status deficiencia en HR y presencia citoplasmática CDK2 No predicen: BRCA mutado, p53, AR, Ki 67 Tras quimioterapia, mayor ciclina D y menos CDK4 Kaklamani V. Breast Cancer Res Treat. 2015

7 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL 110 pacientes estadio ci-iii 25% neutropenia grado 3/4 20% retrasos/discontinuidad a pesar de GCSF primaria Zhu T. Breast Cancer Res Treat. 2016

8 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL 43 pacientes pcr in RH- breast cancer treated with Neoadyuvant FEC+weekly paclitaxel. A retrospective study Distintos esquemas de QMT Con/sin antraciclinas/taxanos pcr 26% Invasión linfovascular como FP 14 pacientes Más trastuzumab 1 año en HER2 pcr 50% (44% TN; 60% HER2) Con/sin antraciclinas/taxanos Shao Z. Oncology Research Kiba T. Oncology Letters. 2016

9 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL Entre 588 neoadyuvancias 80 TN Mayor pcr entre BRCA1 mutados (68% vs 37% p=0.01) En BRCA mutados, misma SLR independiente de pcr. No así en BRCA no mutados Paluch-Shimon S. Breast Cancer Res Treat. 2016

10 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA Basal-like CONVENCIONAL Luminal A 33% Luminal B 18% HER2 10% 957 pacientes. A y T 31%

11 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL Con pcr 97% ROR low + N0 Sin pcr

12 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. ABRAXANE Tras ajustar dosis a 125mg/m2, similar tasas de neuropatía G3 48% 25% TN Untch M. Lancet Oncol. 2016

13 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. ABRAXANE Con pequeñas diferencias entre los dos estudios Giani L. ASCO 2016

14 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. ABRAXANE WSG-ADAPT TN Biopsia basal y semana 3 TNBC sin mtx (N = 336) Semana 12 Albumin-Bound Paclitaxel 125 mg/m 2 + Gemcitabine 1000 mg/m2* (n = 182) Cirugía o biopsia pcr más frecuente en pacientes con respuesta rápida (44.4% vs 19.5%; P <.001) Albumin-Bound Paclitaxel 125 mg/m 2 + Carboplatin AUC2* (n = 154) Gluz O, et al. SABCS Abstract S6-07

15 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA.CARBOPLATINO GeparSixto: Neoadjuvant ChemotherapyCARBOPLATINOCONVENCIONAL ± Carboplatin in Patients With HER2-Positive or Triple-Negative Early Breast Cancer BRCA wt PM BRCA wt PMCb BRCA mt PM BRCA mt PMCb Pts With DFS (%) Pts With DFS (%) Mayor SLP a 3años con carboplatino También en BRCA no mutado pcr buen pronóstico independiente de BRCA BRCA wt no pcr BRCA wt pcr BRCA mt no pcr BRCA mt pcr 0 von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04.

16 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. CARBOPLATINO CALGB 40603: Neoadjuvant Paclitaxel With Carboplatin ± Bevacizumab in TNBC Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12 Patients with stage II-III TNBC (N = 443) ddac x 4 Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12 Bevacizumab 10 mg/kg q2w x 9 ddac x 4 Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12 Carboplatin AUC 6 q3w x 4 ddac x 4 Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12 Carboplatin AUC 6 q3w x 4 Bevacizumab 10 mg/kg q2w x9 Outcome, % Ya sabíamos que Carboplatino aumenta pcr mama/axila 54% vs 41% p= ddac x 4 Carboplatin* HR (95% CI) P value Bevacizumab HR (95% CI) P value 3-yr EFS 0.84 ( ) ( ).25 3-yr OS 1.15 ( ) ( ).23 Sikov WM, et al. SABCS S2-05.

17 NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. CAPECITABINA CREATE-X CAPECITABINA x 8 ciclos +/- hormonoterapia CM I-IIIB HER2No pcr tras neoadyuvancia n=440 Más de 1/3 eran TN OBSERVACIÓN +/- hormonoterapia n=445 Capecitabine (n = 440) No Capecitabine (n = 445) HR (95% CI) P Value 5-yr DFS ( ) yr OS ( ) <.01 Characteristic, % Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07

18 NEOADYUVANCIA. INIPARIB 140 Pacientes II-IIIA TNBC Paclitaxel Paclitaxel + Iniparib semanal Similar pcr en los tres brazos Paclitaxel + Iniparib 2v/s 21%, 22% y 19% Similar objetivos secundarios, pcr en mama y axila, tasa de qx conservadoras Sin diferencias en SAE, aunque más neutropenias grado 3/4 en el esquema semanal Llombart-Cussac A. Brest Cancer Res Treat. 2015

19 NEOADYUVANCIA. SUNITINIB 54 pacientes Paclitaxel 70mg/m2 d1,8,15 Carboplatino AUC 5 d1 Sunitinib 25mg 1/24h X 6 ciclos de 28 días pcr 35% 40% de los pacientes completaron los 6 ciclos Importante toxicidad hematológica, numerosos retrasos Yarkely D. Breast Cancer Res Treat 2015

20 NEOADYUVANCIA. FACTORES PREDICTORES Asociado escasa respuesta a qmt 83% GATA-3+ y 25% AR+ Sin relación con pcr 124 pacientes estadio II-III TNBC Carboplatino/docetaxel neoadyuvante 17% mutac BRCA1/2/BARD1/RAD51D. 60% sin historia familiar 100% BRCAm basal-like. Edad más joven (43 vs 53 a; p=0.004) Sin diferencias en pcr Wasserman J. Pathol Res Pract 2016 González-Rivera M. Breast Cancer Res Treat 2016

21 NEOADYUVANCIA. FACT PRONÓSTICOS Y PREDICTORES Aumento en pcr sin SLE ni SG Fasching P et al. SABCS 2015.

22 NEOADYUVANCIA. TIL Tumor infiltrating lymphocytes in breast cancer patients with progressive disease during neoadjuvant chemotherapy. Estudio retrospectivo en 55 pacientes 21 PR + 29 pcr PR: 9% high TIL pcr: 31% high TIL Raphael J. ASCO 2016

23 ADYUVANCIA Siguiendo este orden Quimioterapia convencional El papel de la capecitabina y el carboplatino Cetuximab Factores pronósticos: ki67, TIL, AR, CTC, células madre tumorales

24 ADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. ANTRACICLINAS Interim joint analysis of the ABC (anthracyclines in early breast cancer) phase III trials comparing TC vs TaxAC in women with high-risk, HER2- Sin diferencias en SG Blum JL. ASC0 2016

25 ADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA PANTHER: Prospective randomized phase III trial of tailored and dose-dense versus standard tri-weekly adjuvant chemotherapy for high-risk breast cancer in the modern era of endocrine and anti-her2 therapy. Bergh JC. ASCO 2016

26 ADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA 158 pacientes TNBC II/III Ciclofosf oral 50mg/día Mtx 2,5mg/12h d/1y2/s Cada 28 días durante 1 año SLE: 28 vs 24 p=0.05 SG: 37 vs 29 p=0.04 Qmt metronómica o papel de carboplatino? Nasr K. Annals of Translational Med. 2015

27 ADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA Más de pacientes Cualquier qmt vs no aumentó SG (p=0.038) Sin diferencias entre los tres grupos de quimio Kim H. Journal of Breast Cancer. 2015

28 ADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. CAPECITABINA Zhimin. ASCO 2016

29 ADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. CAPECITABINA Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel, epirubicin, and cyclophosphamide in the treatment of early breast cancer: 10-year survival results from the randomized FinXX trial pacientes N+ o alto riesgo NT-CEF vs TX-CEX Sin diferencias en SLP ni SG en global Beneficio en TN (200 pts) SLE HR 0.43; ; p=0.007 SG HR 0.55, ; p=0.037 Joensuu H. ASCO 2016

30 ADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA. CARBOPLATINO

31 ADYUVANCIA. CETUXIMAB La combinación sólo útil en determinadas líneas celulares Tanei T. Breast Cancer Research. 2016

32 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. KI TNBC Alta expresión de ki67 relacionado con CDI, jóvenes y alto grado Factor pronóstico independiente en SLP y SG Wang W. Oncotarget. 2016

33 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. KI TNBC En menores de 50 años, ki 67 >35% es factor de buen pronóstico Hao S. Oncotarget. 2016

34 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. AR

35 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. CTC 10 estudios con 642 pacientes TNBC CTC se asocia con menor SLE/SLP y peor SG Lu Y. Oncotarget. 2016

36 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. CTC CM alto riesgo N+/T>2/G3/RH- (30%)/<35ª ADY +/-gem y +/-zoledrónico Sin relación con ningún subtipo biológico Janni W. San Antonio Breast Cancer Symposoium, December 8-12, 2015

37 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. CMT 160 pacientes CD44, CD24, CD133, ALDH1,ABCG2 CD22 asociado a CDI y ABCG2 a ki67 alto CD44 asociado a menor SLE ALDH1 asociado a mejor pronóstico Collina F. BioMed Res Intern. 2015

38 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. TIL En HER2 y TN factor pronóstico En TN a pesar de N2 Kotoula V. Oncotarget 2015

39 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. TIL Higher peripheral lymphocyte count to predict survival in TNBC. Afghahi A ASCO estudios con más de pacientes Sin factor pronóstico en el global pero sí en los TN (SLE y SG; HR 0,8) CD8+ se asocian también a mayor supervivencia en RE+ FOXP3+ menor SLE y SG Mao Y. PLOS One. 2016

40 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. TIL Tumores grandes asociados a bajos TIL (p=0.04) y linfocitos del estroma (p=0.001). Sin relación con edad y ganglios Correlación entre TIL y linfocitos del estroma (p<0.001) Aproximadamente, por cada 10% de incremento en TILs, disminuye un 12% el riesgo de recurrencia/muerte. Factor pronóstico independiente en SLE y SG stils > 20% en TNBC ganglios negativos: buen pronóstico Loi S. San Antonio Breast Cancer Symposoium, December 8-12, 2015

41 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. TIL QMT +/- Beva hasta 1 año Molinero L. SABCS, Dec8-12, 2015

42 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS. TIL 897 pacientes TN Mediana % de TIL: 20% >50% TIL: 22% de los casos Relación con una mejoría SLE y SG (p<0.0001) Pruneri G. Ann Oncol. 2016

43 ADYUVANCIA. FACTORES PRONÓSTICOS Li Bo. San Antonio Breast Cancer Symposoium, December 8-12, 2015

44 ENFERMEDAD METASTÁSICA Siguiendo este orden El papel de la cirugía Quimioterapia convencional Inhibidores de MET, PARP y MEK Anti PD-L1 Anti EGFR Inhibidores del AR

45 ENFERMEDAD METASTÁSICA Zeichner. 2016

46 ENFERMEDAD METASTÁSICA. CIRUGÍA A randomized controlled trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage IV breast cancer: Turkish Study Soran A. ASCO 2016

47 ENFERMEDAD METASTÁSICA. QUIMIOTERAPIA Phase 2 study of eribulin mesylate in combination with carboplatin in patients with advanced triple-negative breast cancer. 26 pacientes en primera línea 58% tasas de respuestas objetivas SLP 8.4 meses 15% reducción dosis por neutropenia grado 3-4 Michalaki V. ASCO 2016

48 ENFERMEDAD METASTÁSICA. QUIMIOTERAPIA 33 pacientes Pr A y T Obj1ª: tasa resp objetivas ORR:63,6% SLP 8.2m y SG 17.8m 86 pacientes 1ª línea 69; 2ª línea 17 Obj1ª: tasa resp objetivas RR: 25% BRCA+: 54% En BRCA- la inestabilidad genómica BRCA discrimina a los respondedores p53/p63/pik3ca no predicen respuesta Li Q. Cancer Biol Ther 2015 Isakoff S. JCO. 2015

49 ENFERMEDAD METASTÁSICA. QUIMIOTERAPIA Objetivo primario: SLP Yardley D. Trials. 2015

50 ENFERMEDAD METASTÁSICA. QUIMIOTERAPIA Phase II study of weekly paclitaxel and carboplatin followed by oral navelbine in patients with triple negative metastatic/recurrent breast cancer previously treated with adjuvant anthracycline and taxotere. 50 pacientes Carbotaxol x 6 ciclos y si beneficio, VNR oral x 6m Tasa de beneficio clínico para carbotaxol 86%, y tras VNR 74% Mediana PFS y SG 11,3 y 18.8 meses Neutropenia G3 12% Ibraheim A. ASCO 2016

51 ENFERMEDAD METASTÁSICA. INH MET INHIBIDORES DE MET 22 pacientes TNBC 1-3 líneas qmt previas 360mg/12h v.o. Tasas de respuesta 5% SLP a los 6 meses 5% Mínima toxicidad (astenia) Cierre precoz del estudio Sin relación con sobreexpresión de MET (n bajo) En hepatoca y NSCLC, relación entre sobreexpresión y SLP/SG 45 pacientes TNBC 0-1 líneas previas 60mg/24h v.o. Discordancia entre MET por IHQ en la biopsia y en CTC Tasa de beneficio clínico 46% 50% HTA; 6 SAE Sin correlación entre MET y respuesta Ni con MET, PTEN, EGFR, p53 en CTC Tolaney S. Invest New Drugs Rayson D. Breast Cancer Res Treat 2016

52 ENFERMEDAD METASTÁSICA TN (50) y HER2 (37) pretratadas BRCA mutados (40) Obj1ª: tasa de respuesta Sin respuesta en TN 12% en HER2, SLP 3,8m 17% en BRCA, SLP 3,9m MET asociado a peor pronóstico Sin beneficio al añadir onartuzumab (Ac anti MET) 88% MET negativo Blum JL. Breast Cancer Res Treat Dieras V. Ann Oncol. 2015

53 ENFERMEDAD METASTÁSICA. INHIBIDORES PARP 45 pacientes INHIBIDORES DE PARP Beneficio clínico 70% BRCA+ vs 30% BRCA wild type SG 22,6m BRCA+ vs 8,7m BRCA wild type; p=0.003 SLP 2,1m vs 1,9 Dosis Combinación BRCA 300mg/12h v.o./14d cada 21d Tox hematológica 36% neutropenia 45 pacientes 60mg/d Mediana de 3 líneas previas La mayoría, BRCA desconocido Rodler E. Clin Cancer Res Kummar S. Invest New Drugs. 2016

54 ENFERMEDAD METASTÁSICA. INHIBIDOR MEK Cobimetinib+paclitaxel as first-line treatment in patients with advanced triple-negative breast cancer: Updated results and biomarker data from the phase 2 COLET study. Inhibidor MEK. Vía implicada en resistencia a tax Parte evaluación seguridad + parte randomización vs placebo 16 pacientes en la primera fase, SLP 4.5m (8 RP, 3 EE, 3 PR) 56% AEs grado 3 (diarrea, rash, nauseas) Miles D. ASCO 2016

55 ENFERMEDAD METASTÁSICA. ANTI-PDL1 111TNBC PD-L1 positivos Pembrolizumab 10mg/kg/2s 60% PDL1+ Tasa de respuesta 18% SLP 6m 25%; SG 6m: 66% AEs: artralgia, astenia, mialgia Grado 3: anemia, meningitis, linfopenia AE inmunomediados: colitis/hepatitis/hipotiroidismo PDL1 como predictor de respuesta (p=0.028) KEYNOTE-119: A randomized phase III study of single-agent pembrolizumab vs chemotherapy per physician's choice for mtnbc. ASCO 2016 Nanda R. JCO.2016

56 ENFERMEDAD METASTÁSICA. ANTI-PDL1 KEYNOTE-028 Breast Cancer Cohort: fase 1b. Pembrolizumab 10mg/kg IV/2semanas Characteristic, % (95% CI) Pembrolizumab (N = 25) ORR CR Pts with locally advanced or metastatic SD PD-L1+*, ER+/HER2breast cancer; Clinical benefit rate (CR + PR + SD for failed or ineligible for 24 wks) standard therapy; PD ECOG PS 0-1; 1 measurable lesion; No assessment (N = 25) 12 ( ) 0 (0-13.7) PR* 12 ( ) 16 ( ) 20 ( ) Grade 3/4 AE, % Tx topembrolizumab 24 mos or (N = 25) PD or toxicity Grade 3 autoimmune hepatitis 60 ( ) Rugo HS, et al. SABCS Abstract S5-07. Grade 3 nausea 4 Discontinue4 Grade 3 muscular weakness 4 12 ( ) *defined as 1% tumor cell membranous Grade 3 GGT or any stroma staining Grade 4 septic shock 4 4

57 ENFERMEDAD METASTÁSICA. ANTI-PDL1 ESTUDIO FASE IB JAVELIN CMM <3 líneas previas (N = 168) Hasta progresión Avelumab 10 mg/kg IV Q2W All Pts (N = 168) Pts With TNBC (n = 58) CR PR SD* PD TODOS 33% 2.4% Not evaluable TNBC 2.6% ORR 4.8 (95% CI: ) 8.6 (95% CI: ) DCR Best Overall Response, % PDL1+ 45% PDL1- Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04.

58 ENFERMEDAD METASTÁSICA. ANTI-PDL1 TNBC mtx 1-2 qmt previa PS 0-1 (N = 32) Best Overall Response, % Atezolizumab 800 mg Q2W + Albumin-bound paclitaxel 125 mg/m2 IV QW (3 wk on/1 wk off)* All pts (N = 24) 1st-line pts (n = 9) 2nd-line pts (n = 8) 3rd-line + pts (n = 7) ORR CR PR SD En PDL1 + (77,8%) y en PDL1 (57%) Adams S, et al. SABCS ASCO 2016

59 ENFERMEDAD METASTÁSICA. ANTI EGFR 14 pacientes TNBC Paclitaxel 80mg/m2+carbo AUC2 1/8/15 Panitumumab 6mg/kg 1/15 cada 28d Tasa respuesta 64% SLP 3.6m Retrasos por toxicidad hematológica 7 muestras analizadas con PAM50 100% basal like Baja expresión de EGFR Ningún perfil predictor de respuesta Cowherd S. Can Biol Therapy. 2015

60 ENFERMEDAD METASTÁSICA. INHIBIDOR AR 34 TNBM + AR+ AR >10% IHQ AA 1000mg/24h + 5mg pred/12h Tasa de beneficio clínico a los 6 meses: 20% SLP 2.8 meses Astenia, HTA, hipok y nausea AE grado 3: HTA, insuf suprarrenal e hipok Líneas celulares MSL TNBC Dihidrotestosterona induce proliferación celular e inhibe apoptosis. Ciclina D1 Bicalutamida efecto contrario Bonnefoi H. Annals of Oncology 2016 Thakkar A. Breast Cancer Res Treat. 2016

61 CONCLUSIONES Abraxane vs carboplatino en neoadyuvancia El papel de la capecitabina en pacientes con enfermedad residual tras neoadyuvancia. Adyuvancia? Beneficio de antraciclinas en adyuvancia AR y TIL como factores pronósticos Veliparib en BRCA+ La llegada de la inmunoterapia