DISLIPIDEMIAS. Dra. Ada Cuevas Marin Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes International Atherosclerosis Society. (MRFIT) (n = 361,662)

Transcripción

1 Dislipidemias DISLIPIDEMIAS Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación y categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Dra. Ada Cuevas Marin Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes International Atherosclerosis Society Asociación entre niveles de C-LDL y Riesgo Cardiovascular Hipercolesterolemia y Alto Riesgo Cardiovascular en Chile Tasa de muerte de E. Coronaria a 1 años (muertes por 1) Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n = 361,662) Colesterol total (mg/dl) Cada 1% en reducción de CT se asocia a un 2% de reducción en riesgo coronario Gotto AM Jr, y col. Circulation. 199;81: Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. Incidencia de E. Coronaria por Estudio Framingham (n = 529) Colesterol total (mg/dl) Cada 1% aumento en CT se asocia a un 2% de aumento en riesgo coronario Colesterol total elevado (%): Nacional:38.5 Mujeres: 38.1 Hombres: 39. Alto Riesgo cardiovascular (%): Nacional:17.7 Mujeres: 11.9 Hombres: 2.5 Estudio MINSAL 21 1

2 Screening de lípidos: Guías Canadienses 29 Dislipidemias Hombre mayor de 4 años y mujer mayor de 5 años o postmenopaúsica Todo paciente con alguna de las siguientes condiciones, independiente de la edad -diabetes -HTA -Tabaquismo -Obesidad -Hria familiar de ECV prematura (menor de 6 años en familiar de primer grado) -Enfermedades inflamatorias (lupus, psoriasis, artritis reumatoídea) -Enfermedad renal crónica -Evidencia de aterosclerosis -HIV tratada con terapia antiretroviral -Manifestaciones clínicas de hiperlipidemia (xantomas, xantelasmas, arco corneal) -Disfunción eréctil Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación y categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Niños con historia familiar de hipercolesterolemia o quilomicronemia Clasificación de los niveles de lípidos plasmáticos Causas de las Dislipidemias Colesterol total: < 2 mg/dl Colesterol LDL: < 7 a < 16 mg/dl según riesgo cardiovascular Colesterol HDL: > 4 mg/dl en hombres y > 5 mg/dl en mujeres Triglicéridos: < 15 mg/dl (ideal < 1), sin ayuno < 2 mg/dl Col no-hdl: < 1 a < 19 mg/dl según riesgo cardiovascular Congénitas Adquiridas Hábitos: Dieta rica en grasas saturadas, grasas hidrogenadas y/o carbohidratos refinados, excesivo consumo de alcohol, tabaquismo, sedentarismo Patologías asociadas: diabetes, obesidad, sindrome metabólico, hipotiroidismo, insuficiencia renal, sindrome nefrótico, enfermedad hepática crónica, colestasia, anorexia nerviosa Fármacos: estrógenos, anabólicos, anticonceptivos orales, β-bloqueadores, tiazidas, inhibidores de proteasa (VIH), isotretinoína, corticoides, antipsicóticos NCEP-ATP III;JAMA 285;21 2

3 Dislipidemias Manejo de las dislipidemias: evaluación clínica Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Antecedentes personales: ECV, DM, HTA, dislipidemia, obesidad, sindrome metabólico Antecedentes familiares: ECV (edad), dislipidemia y otros Dieta y estilo de vida: Alimentación, actividad física, tabaquismo, uso de fármacos Exámen físico: IMC, perímetro cintura, presión arterial, pulsos periféricos, soplos, anormalidades tiroídeas, depósitos lipídicos Exámenes de laboratorio: glicemia, creatinina, CPK, transaminasas, pruebas tiroideas, sedimento orina Identificación del sindrome metabólico Determinación del riesgo cardiovascular global. Evaluar factores de riesgo, para cálculo de riesgo según modelo de Framingham Criterios diagnósticos: Obesidad Abdominal= Hombres: Cintura > 12 cm (9 cm) Mujeres: Cintura > 88 cm (8 cm) Triglicéridos= 15 mg/dl Colesterol HDL= Hombres < 4 mg/dl Mujeres < 5 mg/dl Presión arterial= 13/ 85 mm Hg Glicemia de ayuno= 1 mg/dl 3 criterios Sindrome Metabólico Factores de riesgo (+): Edad 45 años en hombres y 55 años en mujeres Tabaquismo Hipertensión arterial (PA > 14 / 9 o con tratamiento antihipertensivo) HDL < 4 mg/dl Historia familiar (primer grado) de enfermedad coronaria prematura (hombre < 55 años, mujer < 65 años) Factor de riesgo (-): HDL > 6 mg/dl NCEP-ATP III;JAMA 285;21 NCEP-ATP III;JAMA 285;21 3

4 Categorías de riesgo Dislipidemias Riesgo muy alto: Sindrome coronario agudo Enfermedad coronaria + sindrome metabólico/múltiples factores de riesgo/dm Riesgo alto: Enfermedad aterosclerótica en cualquier territorio (coronario, carotídeo, cerebral, aórtico, periférico) Diabetes mellitus Dislipidemias aterogénicas genéticas Riesgo global según modelo de Framingham > 2 % a 1 años Riesgo moderadamente alto: 2 o más factores de riesgo y riesgo según modelo de Framingham de 1 a 2 % a 1 años Riesgo moderado: 2 o más factores de riesgo y riesgo según modelo de Framingham < 1 % a 1 años Relevancia de las dislipidemias Metabolización de las lipoproteínas Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Riesgo bajo: 1 factores de riesgo Establecer objetivos terapéuticos Metas de Col no-hdl NCEP ATP III Objetivo primario: lograr niveles de LDL de acuerdo a categoría de riesgo: -Riesgo muy alto: < 7 mg/dl -Riesgo alto: <1 mg/dl (opcional < 7 mg/dl) -Riesgo moderadamente alto: < 13 mg/dl (opcional < 1 mg/dl) -Riesgo moderado: < 13 mg/dl -Riesgo bajo: < 16 mg/dl Objetivo secundario: Detección y tratamiento del sindrome metabólico y otras alteraciones lipídicas (triglicéridos altos y/o HDL bajo). ** En hipertrigliceridemia severa (TG >5 mg/dl), el objetivo inicial es reducir triglicéridos para prevenir pancreatitis Alto (Muy alto) Moderado Bajo Categoría de riesgo E. Coronaria o equivalente (>2%/1 años) 2+ FR (1-2%/1 años) 2+ FR (<1%/1 años) 1 FR s Meta de col no-hdl <13 (<1) <16 <19 <19 Considerar fármacos 13* 16* 19* 19* Circulation 11:227, 24 NCEP-ATP III;JAMA 285;21 4

5 Dislipidemias Tratamiento no farmacológico en dislipidemias Relevancia de las dislipidemias Metabolismo de las lipoproteínas Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Lograr o mantener un peso saludable Dieta (uso de estanoles en hipercolesterolemia) Actividad física: 3 a 6 minutos diarios Suspensión del tabaquismo Tratamiento dietario de las dislipidemias ESTRUCTURA DE LOS ESTEROLES HO Colesterol Grasa total: % calorías totales Grasa saturada: < 7 % calorías totales Grasa Insaturada: 25-3 % calorías totales (PUFA:MUFA=1:2) Grasas trans: mínimo Carbohidratos: 5-6% calorías totales Fibra: 2-3 gramos al día Colesterol: < 2 mg/día HO HO Sitosterol ESTANOL Campesterol En hipertrigliceridemia: restringir carbohidratos refinados y alcohol NCEP-ATP III;JAMA 285;21 HO Sitostanol HO Campesterol 5

6 Características de los esteroles vegetales: comparación con colesterol Estudios de intervención con estanol éster incorporado en productos dietarios Característica Colesterol Sitosterol Sitostanol Población LDL basal Ingesta Duración LDL (mg/dl) (g/día) (semanas) (%) Origen Animal Vegetal Vegetal Carbonos Consumo (mg/día) Absorción (%) Niveles séricos (mg/dl) ND Niños HF HC adultos Vanhanen (1993) Vanhanen (1994) Miettinen (1994) Miettinen (1995) Diabéticos Postmenopáusicas ND: no detectable HC: Hipercolesterolemia HF: Hipercolesterolemia familiar Mensink R;Med Special Report :1998 Uso de estatinas y estanoles vegetales en pacientes diabéticos dislipidémicos Dislipidemias Cambio lípidos plasmáticos (%) Sitostanol éster, 3 g/día (n=13) Pravastatina 4 mg/día (n=8) Sitostanol éster + pravastatina (n=8) * * * * * * * p<.5 vs basal ** p <.5 vs estatina Colesterol ** LDL Triglicéridos Colesterol HDL Gylling H, J Lipid Res;37:1996 Relevancia de las dislipidemias Metabolismo de las lipoproteínas Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo 6

7 Drogas hipolipemiantes Reducción de riesgo cardiovascular con estatinas Estatinas LDL 18-55% HDL 5-15% TG 2-4% Resina LDL 15-3% HDL 3-5% ó = TG Fibratos LDL 5-25% HDL 1-2% TG 35-5% A.Nicotínico LDL 5-25% HDL 15-35% TG 2-5% Ezetimibe LDL 15-2% HDL -5% TG -5% Aceite omega 3 LDL 5-1% HDL 5-1% TG 3-5% Reducción relativa del riesgo (%) AFCAPS/ TexCAPS* 37% WOSCOPS CARE 4S LIPID 28% Prevención primaria 2% 42% Prevención secundaria 24% Estudio HPS Incidencia de eventos cardiovasculares mayores HPS: Efecto beneficioso independiente del Col-LDL basal % pacientes con eventos HPS Collaborative Group. Lancet 36;22 Reducción de riesgo: 24% p < Tiempo desde randomización (años) Simvastatina Col_LDL(mg/dL) C-LDL 35% C-LDL 37% Simvastatina CDL 39% C-LDL <116 mg/dl C- LDL mg/dl C- LDL >135 mg/dl 21% 26% 19% RRR (eventos vasc. Mayores) Adapted from COLLINS R et al. Lancet 36:7, Col-LDL (mmol/l) 7

8 Relación Log lineal entre C-LDL y RR de Enfermedad Coronaria Trtamiento intensivo con estatinas: Estudio PROVE-IT RR E. Coronaria (log) 3,7 2,9 2,2 1,7 1,3 1, El RR de E. Coronaria se reduce em un 3% por cada 3 mg/dl en reducción del C-LDL C-LDL basal (mg/dl) C-LDLfinal (mg/dl) Reducción moderada del LDL (pravastatina 4 mg) Reducción intensiva del LDL (atorvastatina 8 mg) 16 Objetivo actual LDL (NCEP) 1 mg/d) C-LDL reducción (mg/dl) Cannon CP, y col.n Engl J Med. 24;35: Grundy SM, y col. Circulation 24;11: PROVE-IT: Reducción de Eventos Cardiovasculares REVERSAL: Porcentaje de cambio en volúmen total del ateroma P =.2 % pacientes con eventos* Pravastatina 4 mg 26.3% Atorvastatina 8 mg 22.4% Meses de seguimiento *Mortalidad por todas las causas o evento cardiovascular mayor. Cannon CP, y col. PROVE IT-TIMI 22 Investigators. N Engl J Med. 24;35: P = % reducción Cambio en VTA (%) * Pravastatina 4 mg Significativa progresión de aterosclerosis desde el basal -.4 Atorvastatina 8 mg Sin cambios significativos desde el basal; Detención de la progresión de aterosclerosis *Progresión vs basal (P =.1); Sin cambio vs basal (P =.98). 8

9 TNT: Reducción de Eventos Cardiovasculares Eventos CV mayores (%) % reducción riesgo Atorvastatina 1 mg Atorvastatina 8 mg HR =.78 (.69.89); p <.1 Años La Rosa JC y cols. N Engl J Med. 25;352. Reducción valor medio de col LDL de 58 mg/dl: 1,35 mmol/l ( 1mmol/L : 39 mg/dl ) 9

10 No. En riesgo Rosuvastatina LDL-C<5 NoLDL-C<5 4,154 4, 4,138 3,942 4,115 3,9 3,387 2,921 8,15 8,68 7,97 6,253 3,747 1,915 1, ,157 1,66 1, JUPITER: Eventos cardiovasculares en sujetos con col LDL <5 mg/dl.8 Fundamento para la terapia combinada Ezetimibe + estatinas Incidencia acumulativa No LDL-C<5 Rosuvastatina LDL-C<5 Rosuvastatina Efecto de la terapia con estatina en los niveles de C-LDL: La regla de 6 Estatina 1 mg 6% 6% 2 mg 4 mg 6% 8 mg Titulación de tres pasos Seguimiento (años) % de reducción en el C-LDL Hsia J. JACC 211;57:1666 Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 21;3(suppl E):E11 E16. 1

11 Los niveles de colesterol plasmático se mantienen tanto por la producción como la absorción Reducción de los lípidos a través de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol Producción en el hígado C-LDL Torrente sanguíneo Síntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) VLDL Colesterol Biliar Quilomicrones Absorción del intestino Colesterol de la dieta Inhibición de la síntesis del colesterol C-LDL Torrente sanguíneo Síntesis del colesterol VLDL Colesterol Biliar Quilomicrones Disminución de la absorción intestinal de colesterol Colesterol de la dieta Esteroles fecales y ácidos biliares HMG-CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 21:3(suppl E):E2 E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 21; 55: Puntos de la intervención terapéutica Esteroles fecales y ácidos biliares Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 21:3(suppl E):E2 E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 21; 55: Mecanismo Hipocolesterolémico de Ezetimiba Asociada a Estatinas Efecto sobre el perfil lipídico de la combinación Ezetimiba-Simvastatina DIETA BILIS Colesterol X Ezetimiba Colesterol INTESTINO Quilomicrones LDL LDLR Colesterol Estatinas X Acetil-CoA HIGADO Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana C-LDL 51%* 35% *Cambio % promedio; **p<.1 vs. simvastatina Colesterol Total 37%* 24% Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 24;79: Triglicéridos 31%* 14% +8% C-HDL +6% Eze/Simva 1/2 mg (n=86) Simvastatina 2 mg (n=89) 11

12 Ezetimibe 1mg + Atorvastatina 1mg: equivalente efecto hipolipemiante a Atorvastatina 8mg Efecto hipolipemiante de rosuvastatina 4 mg más ezetimibe 1 mg Reducción del C-LDL (%) Ezetimibe 1 + atorvastatina 1 1 mg (n = 65) (n = 6) % -1 % -2 % -3 % -4 % -5 % -6 % -53 % -37 % BALLANTYNE CM et al. Circulation 23;17: p <,1 Atorvastatina 2 mg (n = 6) -42 % 4 mg (n = 66) -45 % 8 mg (n = 62) -54 % Cambio medio desde la basal (%) *p<.5 vs rosuvastatina % Ballantyne C et al. Am J Cardiol 27;99:673-8 Estudio EXPLORER C-LDL n=226 n=231-7% * 9% Rosuvastatina 4 mg ns 11% n=226 n=231 C-HDL Rosuvastatina 4 mg/ezetimibe 1mg Estudio SHARP SHARP: Eventos ateroscleróticos mayores Proporción con eventos (%) Risk ratio.83 (.74.94) Logrank 2P=.22 Eze/simv Años de seguimiento 12

13 Riesgo CV residual en pacientes tratados con estatinas No-HDL-C superior a Col LDL en predecir riesgo coronario Estudio 4S 1, CARE 2 WOSCOPS 3 AFCAPS 4, LIPID 5 HPS 6 PROSPER 7 ALLHAT-LLT LLT 8 ASCOT-LLA 9 Total n 3,817 2,536 5,84 1,355 1,35 77,817 No. eventos Control Estatina % reducción Riesgo % Eventos no prevenidos Riesgo coronario relativo Col-No-HDL, mg/dl 19 1 Lancet 1994;344:1383-9; 2 NEJM 1995;333:131-7; 3 Circulation 1999;99:216-23; 4 JAMA 1998;279: ; 5 NEJM 1998;33: ; 6 Lancet 22;36:7-22; 7 Lancet 22;36:1623-3; 8 JAMA 22;288: ; 9 Lancet 23;361: < C-LDL, mg/dl <16 Framingham Study Liu J, et al. Am J Cardiol. 26;98: No-HDL Incluye todas las lipoproteínas aterogénicas Lipoproteínas aterogénicas No-HDL contienen Apo B VLDL IDL LDL Lp(a) HDL Lipoproteínas de muy baja densidad Lipoproteínas de densidad intermedia Lipoproteína de baja densidad Lipoproteína (a) Lipoproteínas de alta densidad C-LDL subestima riesgo cardiovascular en caso de LDL densas y pequeñas Apo B Colesterol Ester LDL grandes Menos partículas & Menos riesgo/partícula TC 198 mg/dl LDL-C 13 mg/dl TG 9 mg/dl HDL-C 5 mg/dl Non HDL-C 148 mg/dl LDL-C 13 mg/dl LDL densas pequeñas Más partículas & Más riesgo/partícula TC 21 mg/dl LDL-C 13 mg/dl TG 25 mg/dl HDL-C 3 mg/dl Non HDL-C 18 mg/dl Más Apo B Otvos JD, et al. Am J Cardiol. 22;9:22i-29i. 13

14 Tratamiento farmacológico en dislipidemia mixta SAFARI: Terapia combinada en pacientes con dislipidemia mixta simvastatina 2 mg simvastatina 2 mg + Fenofibrato Estatinas + fibrato Niacina con laropiprant Estatinas + niacina con laropiprant Estatinas + omega 3 Fibrato + ezetimibe Cambio desde el basal, % % -43.% * -24.1% -49.1% * -25.8% -31.2% * 9.7% * 18.6% N=618 TG VLDL-C LDL-C HDL-C *P<.1 versus simvastatina Grundy SM, et al. Am J Cardiol. 25;95: Gemfibrozilo y reducción de riesgo: Estudio VA-HIT Fenofibrato en pacientes diabéticos: Impacto en enfermedad cardiovascular No ajustado Ajustado para indicación de estatina Cambio desde el basal % HDL-C LDL-C TG Reducción de riesgo relativo IAM no fatal o muerte coronaria (P=.6) AVE (NS) Muerte total (NS) Muerte coronaria (NS) Riesgo relativo versus E. Coronaria ECV E. Coronaria ECV total total total total -11% -19% -11% -15% p: VA-HIT= Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:

15 Resultado primario Muerte de cualquier causas P= Years Fenofibrate P= Years Fenofibrato CE Muerte de enfermedad cardiovascular TG P=.3 Resultado macrovascular Years Fenofibrate P= Years Fenofibrato Colesterol total Mean Total Cholesterol (mg/dl) Fenofibrate LDL Cholesterol Mean LDL Cholesterol (mg/dl) ESTUDIO ACCORD 1 Fenofibrate Proporción con evento (%) ESTUDIO ACCORD Proporción con evento (%) Years Years No. Of Patients Fenofibrate No. Of Patients Fenofibrate No. En riesgo Fenofibrato No. En riesgo Fenofibrato HDL Cholesterol Mean HDL Cholesterol (mg/dl) 37 Fenofibrate Triglycerides Median Triglycerides (mg/dl) Fenofibrate Proporción con evento (%) Proportion with Event (%) Years Years No. Of Patients Fenofibrate No. Of Patients Fenofibrate No. En riesgo Fenofibrato No. En riesgo Fenofibrato Acción de niacina sobre los ácidos grasoslibres y lipoproteínas ricas en triglicéridos Acción de Niacina sobre HDL y Apo AI Chapman et al, Pharmacol. Therap 21 Chapman et al, Pharmacol Therap, 21 15

16 Singh IM et al. JAMA. 27;298: Cambio desde la basal (%) Efectos del ácido nicotínico en c-hdl, c-ldl y TG en combinación con estatinas Fluvastatin (2 mg/d), IR Niacin (<3 g/d), n=38 Pravastatin (2 mg/d), IR Niacin (3 g/d), n=27 Lovastatin (2 mg/d), IR Niacin (1.5 g/d), n=14 Simvastatin (1 2 mg/d), SR Niacin (2 g/d), n=33 HDL-C LDL-C TG Carlson LA. J Intern Med. 25;258:94 114; Blankenhorn DH et al. JAMA. 1987;257: ; Brown G et al. N Engl J Med. 199;323: ; Jacobson TA et al. Am J Cardiol. 1994;74: ; O Keefe JH Jr et al. Am J Cardiol. 1995;76:48 484; Gardner SF et al. Pharmacotherapy. 1996;16: ; Brown BG et al. N Engl J Med. 21;345: Ácido nicotínico y ateroesclerosis: Efecto sobre episodios clínicos Estudios aleatorizados con ácido nicotínico y efecto sobre c-hdl y episodios clínicos Pacientes Aument con o en c- tratamiento/t HDL Duració Estudio Tratamiento otal (%) % n años Episodios a CDP CDP follow-up Stockhol m Niacina Niacina Niacina + clofibrato HATS Niacina + simvastatina AFREGS Niacina + gemfibrozil + colestiramina 1119/8341 (13.4) 1119/8341 (13.4) 279/555 (5.3) NR 6 Disminución IM no fatal (27%) NR 15 Disminución mortalidad(11%) NR 5 Disminución mortalidad (26%); Disminución mortalidad CI (36%) 38/16 (23.8) 26 3 Disminución muerte, IM, ictus ó revascularización (9%) 71/143 (49.7) Disminución episodios clínicos compuestos (13%) HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CDP=Coronary Drug Project; Stockholm=Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study; HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study; AFREGS=Armed Forces Regression Study; NR=not reported; MI=myocardial infarction; CAD=coronary artery disease; TIA=transient ischemic attack a Death indicates all-cause mortality Flushing por Niacina La mayoría de los pacientes en tratamiento con niacina LP no alcanzaron la dosis de 2 g Usuarios, % >15 mg mg mg mg 5 mg 2 4semanas 8 semanas 12 semanas 24 semanas 1 año N= 14,386 n= 6,349 n= 5,277 n= 5,42 n= 2,14 Kamal-Bahl SJ y cols. Curr Med Res Opin.. 28; 24:

17 PGD 2= prostaglandina D 2; DP 1= 1 del receptor de la prostaglandina D 2. Pike NB y cols. J Clin Invest.. 25; 115: ; 343; Benyó Z y cols. Mol Pharmacol.. 26; 7: ; 1849; Morrow JD y cols. J Invest Dermatol ; 98: ; 815; Cheng K y cols. Proc Natl Acad Sci U S A.. 26; 13: Maccubbin D y cols. Int J Clin Pract.. 28; 62: HPS2 THRIVE= Heart Protection Study 2, Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events; *Niacina LP/laropiprant en comparación con placebo. Maccubbin D y cols. Int J Clin Pract.. 28; 62: Vía de rubefacción inducida por niacina: 2 sitios de acción separados V 1. Células epidérmicas de Langerhans La niacina se une. La PGD 2 es producida y liberada. 1 3 Cambio % en C-LDL % reducción* Mediana % del cambio en TG Cambio % en C-HDL 2.% incremento* Semanas en tratamiento (n= 257). 2. Vasos sanguíneos dérmicos La PGD 2 se une a DP 1. Resulta en vasodilata- ción % reducción* Semanas en tratamiento Niacina LP (n= 434) Niacina LP/laropiprant (n= 696) No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con niacina LP y niacina LP/laropiprant Niacina/laropiprant: Rubefacción Fase de inicio (primera semana de tratamiento: niacina LP 1 g, niacina LP/laropiprant 1 g/2 mg) Significativamente menos pacientes con niacina LP/laropiprant en comparación con niacina LP presentó (p <.1) % de pacientes Extrema (GFSS 1) Severa (GFSS 7 9) Moderada (GFSS 4 6) Ausencia/leve (GFSS 1 3) Generalidades del estudio HPS2- THRIVE Objetivo: Evaluar el efecto de niacina LP/laropiprant 2 g/4 mg en comparación con placebo sobre los eventos CV, en un entorno de simvastatina 4 mg o ezetimiba/simvastatina 1/4 mg Población de pacientes: 25, pacientes con aterosclerosis de alto riesgo: (a) IM, (b) enfermedad periférica o vascular cerebral, (c) diabetes + enfermedad vascular aterosclerótica Puntos finales primarios: Tiempo hasta el primer EVM: IM no fatal, muerte coronaria, accidente vascular cerebral fatal o no fatal o revascularización (n= 262) Niacina LP / Niacina LP (n= 529) laropiprant (n= 781) 17

18 Estatinas en monoterapia o asociadas a AG n-3: variaciones en los parámetros lipídicos Estudio EPA de intervención en lípidos en Japón (JELIS) Incidencia acumulada de episodios CV mayores (%) Control EPA Hazard ratio =.81 (.69.95) p = episodios 19% 262 episodios Years 254 pacientes en tratamiento estable con estatinas y TG 2-5 mg/dl tratados con omacor 4 g/día o placebo 18,645 Japoneses (7% mujeres, edad media 61 años) aleatorizados a estatina sola o estatina + EPA (1.8 g/d) durante 5 años Davidson MH et al. Clin Ther. 27; 29: Yokohama M et al. Lancet. 27; 369: Eficacia de la coadministración de fenofibrato y ezetimibe en pacientes con hiperlipemia mixta Tratamiento farmacológico en dislipidemia : Monitorización % Cambio c-ldl desde el nivel basal %* Ezetimibe 1 mg -13.4%* Fenofibrato 16 mg -5.5%* Eze 1 + feno % Todo paciente con dislipidemia: hormonas tiroideas, transaminasas, glicemia, creatinina Pacientes con tto. Farmacológico: Estatinas: Pruebas hepáticas, CPK Fibratos: función renal -3 Niacina: pruebas hepáticas, glicemia, uricemia Farnier M et al. Eur Heart J 25;26: *p,1 vs. EZE + Feno 18

19 Efectos adversos de las Estatinas Factores de riesgo de miopatías en pacientes tratados con estatinas Efectos adversos Miopatía (.1%) Enzimas hepáticas (.5 2%) Factores de Riesgo Edad avanzada Contextura pequeña Dosis alta de hipolipemiantes Enfermedad multisistémica (ej. Insuficiencia renal) Polimedicación Períodos perioperatorios Medicamentos o consumo de productos concomitantes Uso asociado de: Fibratos (especialmente gemfibrozilo) Niacina Ciclosporina Antimicóticos Antibióticos macrólidos Inhibidores de la proteasa (VIH) Nefazodona Verapamilo, Amiodarona Alto consumo de jugo de pomelo Consumo excesivo de alcohol Pasternak R y col. JACC 4;22 Guía para la elección de estatinas Lovastatina + Gemfibrozilo y no con Bezafibrato incrementa los niveles de Lovastatina sérica 8 Lovastatina + Gemfibrozilo Consideración Estatina Paciente añoso Disminuir dosis Interacción de fármacos No metabolizada en cit. P45 3A4 (Pravastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina) Alteración función renal Baja excreción renal (Fluvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina) Lovastatina (ng/ml) Lovastatina + Bezafibrato Lovastatina horas 24 Adaptado de Am J Med 111;21. Kyrklund et al. Clinical Pharmacology & Therapeutic 69:21 19

20 Manejo de Efectos Adversos con Estatinas Dislipidemias Sintomas Musculares: Medir CPK, creatinina y análisis orina. Descartar ejercicio físico intenso, hipotiroidismo, virosis, tto. concomitante CPK > 1x Suspender estatina CPK 3 1x Control semanal, elevación persistente, suspender Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Transaminasas > 3x: Suspender estatina JACC;4: ,22. Nuevos fármacos en desarrollo Nuevos inhibidores de CETP Apo AI miméticos Inductores de la síntesis de Apo AI Tiroide miméticos Bloqueadores CPK9 Drogas antisense 2