CARCINOMA UROTELIAL DE LA VEJIGA URINARIA ACTUALIZACION DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO

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1 CARCINOMA UROTELIAL DE LA VEJIGA URINARIA ACTUALIZACION DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO

2 CLASIFICACION HISTOLOGICA OMS 2004 DE LOS TUMORES DE LA VEJIGA URINARIA TUMORES UROTELIALES NEOPLASIAS ESCAMOSAS NEOPLASIAS GLANDULARES TUMORES NEUROENDOCRINOS TUMORES MELANOCITICOS TUMORES MESENQUIMATOSOS TUMORES LINFOIDES Y HEMATOPOYETICOS TUMORES VARIOS

3 TUMORES UROTELIALES CLASIFICACION OMS 2004 CARCINOMA UROTELIAL INFILTRANTE Con diferenciación escamosa Con diferenciación glandular Con diferenciación trofoblástica En nidos ( anidado ) Microquístico Micropapilar Similar al linfoepitelioma Similar al linfoma Plasmocitoide Sarcomatoide De células gigantes Indiferenciado NEOPLASIAS UROTELIALES NO INVASORAS Carcinoma urotelial in situ Carcinoma urotelial papilar no invasor, de alto grado Carcinoma urotelial papilar no ninvasor, de bajo grado Neoplasia urotelial papilar no invasora de bajo potencial maligno Papiloma urotelial Papiloma urotelial invertido

4 TUMORES UROTELIALES CLASIFICACION OMS 2004 CARCINOMA UROTELIAL INFILTRANTE Con diferenciación escamosa Con diferenciación glandular Con diferenciación trofoblástica En nidos ( anidado ) Microquístico Micropapilar Similar al linfoepitelioma Similar al linfoma Plasmocitoide Sarcomatoide De células gigantes Indiferenciado

5 TUMORES UROTELIALES CLASIFICACION OMS 2004 CARCINOMA UROTELIAL INFILTRANTE Con diferenciación escamosa Con diferenciación glandular Con diferenciación trofoblástica En nidos ( anidado ) Microquístico Micropapilar Similar al linfoepitelioma Similar al linfoma Plasmocitoide Sarcomatoide De células gigantes Indiferenciado

6 CARCINOMA UROTELIAL IN SITU Una lesión no papilar (plana) en la cual el epitelio de superficie contiene células que son citológicamente malignas Neoplasia intraurotelial de alto grado Más común en la vejiga urinaria Muestra anaplasia marcada idéntica a la del carcinoma urotelial de alto grado Varios patrones morfológicos

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8 COMPARASION ENTRE ATIPIA REACTIVA, HIPERPLASIA, DISPLASIA Y CARCINOMA IN SITU CARACTERISTICAS ATIPIA REACTIVA HIPERPLASIA DISPLASIA CARCINOMA IN SITU ESPESOR VARIABLE >10 DISPLASIA VARIABLE POLARIZACION ANORMAL NORMAL VARIABLE DESORDENADO CITOPLASMA VACUOLADO HOMOGENEO DESORDENADO VARIABLE N/C RADIO NORMAL/AUME NTADO NORMAL/AUMENTADO VARIABLE, HOMOGENEO YGRANULAR AUMENTADO TAMAÑO NUCLEAR AUMENTADO NORMAL AUMENTADO AUMENTADO CON VARIACION DE TAMAÑO BORDES NUCLEARES REGULAR/ REGULAR/ PLIEGUES Y MUESCAS PLEOMORFICO CROMATINA FINO/ FINO HIPERCROMATICO GRUESO NUCLEOLO AGRANDADO PEQUEÑO/AUSENTE PEQUEÑO MULTIPLES Y ALARGADOS FIGURAS DE MITOSIS VARIABLE AUSENTE RARO, BASAL FRECUENTES EN TODOS LOS NIVELES CELULAS EN SOMBRILLA UNIFORME Y PRESENTE PRESENTE PRESENTE PUEDEN ESTAR PRESENTE DENUDACION VARIABLE NO NO VARIABLE

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11 GRADACION HISTOLOGICA NEOPLASIA UROTELIAL OMS 2004 Sistema de clasificación moderno UROTELIAL (en lugar de célula urotelial o transicional) Carcinoma urotelial con diferenciación escamosa o glandular Escamosa 21%, pobre respuesta a CHO, cirugía o radiación Glandular 6%, espacios intraluminales Carcinoma sarcomatoide con o sin elementos heterólogos Carcinoma urotelial con diferenciación trofoblástica Respuesta estromal Células gigantes tipo osteoclasto Estroma pseudosarcomatoso Infiltrado linfoide prominente Metaplasia ósea estromal Variantes microquística y anidada

12 GRADO HISTOLOGICO NEOPLASIA UROTELIAL PAPILAR NO INVASORA

13 CARCINOMA UROTELIAL NO INVASOR Grados 1 al 3: anaplasia Anaplasia Celularidad aumentada Hacinamiento nuclear Trastornos de la polaridad celular Falta de diferenciación de la base a la superficie Polimorfismo Irregularidad en el tamaño de las células Variación en la forma y patrón de cromatina nuclear Figuras mitósicas anormales Células gigantes FALTA DE REPRODUCIBILIDAD EN LA ASIGNACION DE LOS GRADOS DEL TUMOR

14 CARCINOMA UROTELIAL PAPILAR NO INVASOR Papiloma Tumor Urotelial Papilar de Bajo Potencial Maligno (TUPBPM) Carcinoma Urotelial Papilar de Bajo Grado Carcinoma Urotelial Papilar de Alto Grado

15 CARCINOMA SUPERFICIAL Utilizado por urólogos Confinados al urotelio o invasión de la lámina propia (Ta o T1) Completamente resecados por resección transuretral

16 GRADO HISTOLOGICO NEOPLASIA UROTELIAL OMS 1973 OMS/ISUP 1998 Papiloma Grado 1 Grado 2 Grado 3 Papiloma NUPBPM Bajo Grado Alto Grado

17 RELACION ENTRE EL SISTEMA DE GRADIFICACION WHO 1973 ISUP/WHO1998 WHO PUNLMP CARCINOMA DE BAJO GRADO WHO 1999 PUNLMP GRADO 1 2 CARCINOMA DE ALTO GRADO CARCINOMA DE ALTO GRADO, GRADO 2 3 CARCINOMA DE ALTO GRADO CARCINOMA DE ALTO GRADO, GRADO 3 ISUP: Sociedad Internacional de Patologia Urologica. PUNLMP: Neoplasia papilar urotelial de bajo grado/potencial.

18 GRADACION HISTOLOGICA 2004 OMS NEOPLASIA UROTELIAL PAPILAR NO INVASIVA Categorías expandidas NUPBPM con buen pronóstico No tiene la etiqueta de cáncer Evita el uso ambiguo de grados 1/2, 2/3 El grupo de cáncer no invasor de alto grado Contiene todos los tumores con propiedades biológicas similares a aquellas del cáncer urotelial invasor» Montironi R y cols. Histopathology 2008; 53:

19 GRADO HISTOLOGICO NEOPLASIA UROTELIAL PAPILAR NO INVASORA Casi la mitad de todos los tumores vesicales Etapa pta Pronóstico influido por: Tamaño Multifocalidad Estado de recurrencia Coexistencia de carcinoma in situ Grado histológico

20 PAPILOMA Tallo fibrovascular delgado cubierto por urotelio de aspecto normal, sin actividad mitósica Únicos o múltiples Menores de 1 cm

21 NEOPLASIA UROTELIAL PAPILAR DE BAJO POTENCIAL MALIGNO Definida en la WHO 2004 Semeja al papiloma exofítico Aumento en la proliferación celular Excede el grosor del urotelio normal Anormalidad arquitectural mínima Atipia nuclear mínima Agresividad biológica limitada 80% mutación en el gen FGFR3 Variedad indolente de carcinoma 60% de recurrencia 8% de progresión

22 NUPBPM

23 CARCINOMA UROTELIAL PAPILAR NO INVASOR, DE BAJO GRADO Una neoplasia de frondas papilares del revestimiento urotelial que muestran una apariencia ordenada, pero variaciones fácilmente reconocibles en arquitectura y características citológicas

24 CA UROTELIAL BAJO

25 CARCINOMA UROTELIAL PAPILAR NO INVASOR, DE ALTO GRADO Una neoplasia de frondas papilares del revestimiento urotelial que muestra un patrón predominante de desorden con atipia citológica y arquitectural de moderada a acentuada

26 CA UROTELIAL ALTO

27 PRONOSTICO DE LESIONES UROTELIALES PAPILARES Papiloma (%) NUPBPM (%) Carcinoma papilar de bajo grado (%) Carcinoma papilar de alto grado (%) Recurrencia Grado de progresión No aplicable Etapa de progresión Sobrevida Montironi R. y cols Histopathology 2008;53:

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29 MANEJO DE ESPECIMENES DE BIOPSIA Y RTU Pasarlos a fijación inmediata Resección de la base (nivel de invasión) Muestrear cualquier área eritematosa o aterciopelada (excluir CIS) Incluirlos en su totalidad RTU pesa y agregada, hasta 10 bloques Si no hay evidencia de invasión, incluir el resto Chang L. y cols. Modern Pathol 2009;22:S90-S95

30 ESTADIFICACION Y REPORTE DEL CA. UROTELIAL DE LA VEJIGA URINARIA DESCRIPCION MACROSCOPICA Biopsias o RTU Número de fragmentos Peso en agregado Presencia o ausencia de crecimiento papilar Se incluye en su totalidad Chang L. y cols. Modern Pathol 2009;22:S90-S95

31 ESTADIFICACION Y REPORTE DEL CA. UROTELIAL DE LA VEJIGA URINARIA EVALUACION GENERAL Epitelio superficial (intacto, denudado, ulcerado) Muscularis propia )detrusor) Artificio por calor (si está cromprometido el tejido) EVALUACION DEL TUMOR Localización anatómica Diagnóstico histológico Especificar NO INVASOR Grado histológico Arquitectura global (plano o papilar) Invasión linfovascular Extensión de la invasión (lámina propia) Chang L. y cols. Modern Pathol 2009;22:S90-S95

32 2002 AJCC/UICC TNM ESTADIFICACION DEL CARCINOMA UROTELIAL Tumor Primario (T) Ganglios linfáticos Regionales (N) Metástasis distantes (M)

33 2002 AJCC/UICC TNM ESTADIFICACION DEL CARCINOMA UROTELIAL Tumor Primario (T) TX Tumor primario que no puede ser evaluado T0 Sin evidencia de tumor primario Ta Carcinoma papilar no invasor Tis Carcinoma in situ; tumor plano T1 Tumor que invade tejido conectivo subepitelial T2 Tumor que invade el músculo pt2a Tumor que invade el músculo superficial (mitad interna) pt2b Tumor que invade el músculo profundo (mitad externa) T3 Tumor que invade el tejido perivesical pt3a microscópicamente pt3b macroscópicamente (masa extravesical) T4 Tumor que invade cualquiera de lo siguiente: próstata, útero, vagina, pared pélvica, pared abdominal T4a Tumor que invade próstata, útero, vagina T4b Tumor que invade grasa pélvica, pared aldominal

34 2002 AJCC/UICC TNM ESTADIFICACION DEL CARCINOMA UROTELIAL Ganglios linfáticos Regionales (N) NX Ganglios linfáticos que no pueden ser evaluados N0 Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis en un solo ganglio linfático, 2 cm. o menos en dimensión más grandes N2 Metástasis en un solo ganglio linfático, más de 2 cm. Y menor de 5 cm; o múltiple ganglios linfáticos, menores de 5 cm. N3 Metástasis en un ganglio linfático, más de 5 cm. En dimensión más grande.

35 2002 AJCC/UICC TNM ESTADIFICACION DEL CARCINOMA UROTELIAL Metástasis distantes (M) MX Metástasis distantes que no pueden ser evaluadas M0 Sin metástasis distantes M1 Con metástasis distantes Greene FL y cols. AJCC Cancer Staging Manual (ed 6). New York, NY, Springer, 2002, p

36 CARCINOMA UROTELIAL ETAPA pta Carcinoma papilar no invasor Ausencia de invasión a lámina propia Grado histológico es el factor pronóstico más importante

37 CARCINOMA UROTELIAL ETAPA pt1 Invasión de la lámina propia pero no muscularis propia Orientación, inflamación, lesión térmica, nidos pseudoinvasores, nidos de von Brunn Diferenciación paradójica Reacción del estroma Mixoide, fibrosa, pseudosarcomatosa, desmoplásica, inflamatoria Muscularis mucosa en 15-83% de las biopsias Valorar la extensión de la ninvasión a la lámina propia 1.5 mm. Profundidad de invasión Ca microinvasor: 5 mm, 2 mm. 20 células Chang L. y cols. Modern Pathol 2009;22:S90-S95

38 Invasión de la lámina propia pt1

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41 LESIONES UROTELIALES ENDOFITICAS DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

42 Modern Pathology (2009) 22, S70 s95

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44 CARCINOMA UROTELIAL ETAPA pt2 Invasión de la muscularis propia Dos categorías: pt2a menos de la mitad de la profundidad pt2b más de la mitad Etapa más importante Tamaño del tumor Chang L. y cols. Modern Pathol 2009;22:S90-S95

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47 CARCINOMA UROTELIAL ETAPA pt3 Invasión del tejido adiposo perivesical Presencia de tejido adiposo en la lámina propia Subdivisión el pt3a y pt3b es controvertido Metástasis a ganglios linfáticos y márgenes quirúrgicos Chang L. y cols. Modern Pathol 2009;22:S90-S95

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49 VARIANTES MORFOLOGICAS DEL CARCINOMA UROTELIAL Fenotipo histomorfológico diferente Algunos tipos tienen un comportamiento clínico diferente Algunos requieren un manejo diferente Concientización del patrón inusual evita diagnósticos equivocados Amin MB. Modern Pathol 2009; 22:S96-S118

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51 CARCINOMA UROTELIAL INFILTRANTE VARIANTES DE ASPECTO BENIGNO Patrón invertido Patrón de túbulos pequeños Patrón microquístico Patrón anidado

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55 SIMILITUDES ENTRE LESIONES NEOPLASICAS Y NO NEOPLASICAS BASADAS EN LA ARQUITECTURA MORFOLOGIA NIDOS PEQUEÑOS TUBULOS VARIANTE DE CARCINOMA UROTELIAL VARIANTE DE NIDOS CARCINOMA CON PEQUEÑOS TUBULOS LESIONES BENIGNAS QUE SIMULAN CARCINOMA NIDOS DE VON BRUNN ADENOMA NEFROGENICO TUBULOS MEDIANOS, GLANDULAS Y QUISTES CRECIMIENTO INVERTIDO PROLONGACIONES Y TRABECULAS ALARGADAS VARIANTE MICROQUISTICA CARCINOMA UROTELIAL INVERTIDO CARCINOMA UROTELIAL CON MORFOLOGIA BENIGNA CISTITIS CRONICA GLANDULARIS PAPILOMA INVERTIDO CAMBIOS POST RADIACION HIPERPLASIA PSEUDOCARCINOMATOSA

56 Utility of Diagnostic and Prognostic Markers in Urothelial Carcinoma of the Bladder Joshua F. Coleman, MD and Donna E. Hansel, MD, PhD Abstract: Urothelial carcinoma (UCC) of the bladder demonstrates diverse morphologic features, often leading to diagnostic challenges in the discrimination between UCC and benign mimickers of neoplasia, and between primary UCC and secondary neoplasms involving the bladder. In situ lesions also provide diagnostic difficulty in some instances, most prominently in the distinction between normal, reactive urothelium and flat urothelial carcinoma in situ. The use of ancillary techniques, including panels of immunohistochemical markers, in distinguishing these entities has aided not only in the diagnosis of UCC, but has also provided insight into the molecular pathogenesis and prognostic value of numerous molecular pathways in UCC. This review focuses on some of the more commonly encountered biomarkers in UCC and their role in addressing key diagnostic and prognostic issues in this disease process. Key Words: bladder, urothelial carcinoma, variant, invasion, mimicker, immunohistochemistry, prognosis, p53, tumor suppressor, oncogene (Adv Anat Pathol 2009;16:67 78) During the past several decades, tremendous advances

57 MARCADORES DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS EN CARCINOMA UROTELIAL Los marcadores se usan en paneles Algunos marcadores se han estudiado en subtipos específicos de carcinoma urotelial convencional Deben utilizarse siempre en conjunto con la microscopía de luz, No se utilizarán como criterio único en el diagnóstico de carcinoma urotelial Coleman JF y cols Adv Anat Pathol 2009;16: 67-78

58 MARCADORES DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS EN CARCINOMA UROTELIAL Carcinoma urotelial comprende el 90% de las neoplasias malignas de la vejiga Diagnóstico difícil diferenciar de lesiones benignas u otras neoplasias Estadificación patológica adecuada Identificación de invasión a la muscularis propia Tratamiento: cistectomía radical Enfermedad metastásica: CHO adyuvante (methotrexato, vinblastina, doxorubicina y cis-platino Coleman JF y cols Adv Anat Pathol 2009;16: 67-78

59 CARCINOMA UROTELIAL PAPILAR NO INVASOR DE BAJO GRADO CUC no invasor: NUPBPM Activación de mutaciones en el oncogen HRAS: hiperplasia urotelial papilar y carcinomas de bajo grado Mutaciones actividas de FGFR3 en 70 a 80% de carcinomas papilares no invasores de bajo grado (invasores solo el 20%) Ambas mutaciones son mutuamente exclusivas Actividad aumentada de P13K es más común en carcinomas uroteliales de bajo grado Coleman JF y cols Adv Anat Pathol 2009;16: 67-78

60 Alteraciones moleculares en carcinoma papilar de bajo grado (UCC) MOLECULA FUNCION EXPRESION ALTERACION FGFR3 Receptor de tirosina cinasa; enlaza factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico. Función normal en la proliferación y diferenciación Superficie celular Mutación activada en 60 al 70% de CUP de bajo grado Mutaciones asociadas con evolución favorable Mutación aumenta la expresión por IHQ HRAS Miembro de la familia del oncogen RAS; GTDasa involucrada en la trasducción de señales y proliferación celular Entre la membrana celular y el aparato de Golgi Mutación activada en 30 a 40% de CUCs, predomina en bajo grado; sobreexpresión en 50% de CUCs Asociado a evolución favorable PIK3CA Codifica la unidad catalitica P110 de la cinasa fosfoinositide- 3 Activa la vía de señales de AKT Citoplasma Mutación activada PIK3CA en 13% de los tumores de vejiga, más frecuente los no invasores de bajo grado

61 CARCINOMA UROTELIAL PAPILAR NO INVASOR DE ALTO GRADO Tanto el CIS como el papilar no invasor de alto grado comparten alteraciones moleculares con el invasor Los más comunes son las mutaciones del gen el TP53 y del RB Cambios en las moléculas de adhesión celular (e-caderina), CK y perfiles de glicoproteínas Diferenciar lesiones benignas de CIS: p53, e-caderina, Ki-67, CK 20 y CD44 Mutación del p53 ocurre en casi todos los CIS y los invasores Coleman JF y cols Adv Anat Pathol 2009;16: 67-78

62 IHQ EN LESION PLANAS IHQ UROTELIO NORMAL ATIPIA REACTIVA CA IN SITU CK20 CELULAS EN SOMBRILLA CELULAS EN SOMBRILLA TODO EL ESPESOR CD44 BASAL Y PARA BASAL TODO EL ESPESOR CEULAS BASALES RESIDUALES NORMALES Y UROTELIO NORMAL Proteína p53 NEGATIVO NEGATIVO TODO EL ESPESOR Coleman JF y cols Adv Anat Pathol 2009;16: 67-78

63 MARCADORES IHQ EN CIS PLANO Molécula Función normal Normal CIS plano Proteína p53 Proteína del DNA involucrada en el paro del ciclo celular, iniciación de la apoptosis y reparación del DNA Expresión ausente o focal en las capas basales o parabasales Expresión nuclear aumentada a través de todas las capas del urotelio Citoqueratina 20 CK de bajo peso molecular; proteína de filamentos intermedios involucrada en mantener la estructura de las células epiteliales Restringida a la capa de células en sombrilla Expresión en todo el espesor del urotelio E caderina Molécula de adhesión célula célula dependiente del CA (glicoproteína) Expresión membranosa en todas las capas del urotelio Reducción, expresión heterogénea Ki 67 Antígeno relacionado a la proliferación Expresión nuclear escasa en el urotelio Expresión aumentada a través del grosor completo del urotelio CD44 Receptor de superficie celular para hialuronato; función normal en migración y adhesión celular Expresión membranosa; máxima en la capa basal con reducción hacia la superficie luminal Expresión notablemente reducida o ausente Adv Anat Pathol Volume 16, Number 2, March 2009

64 CK34BE12 CK7 CK7 CK20 P63

65 Ki67 P53 CK20

66 LESIONES BENIGNAS QUE MORFOLOGICAMENTE SE PUEDEN SEMEJAR CARCINOMA UROTELIAL LESION BENIGNA Cistitis polipoide Proliferación florida de nidos de von Brunn Cistitis quistica Adenoma nefrogénico Hiperplasia pseudocarcinomatosa MORFOLOGIA Lesiones con base amplia, la lamina propia rodeada por urotelio normal, carece de tallo fibrovascular presente en (UCC). Invaginaciones redondeadas de urotelio situado abajo y paralelo del epitelio superficial sin atipia urtoelial; puden simular nidos de UCC en patron infiltrativo. Dilataciones quisticas, celulas paralelas al epitelio superficial con secrecion eosinofilica en la luz; simulan adenocarcinoma o UCC invasor, en patron infiltrativo y con atipia. Formas tubulares y papilares; delineadas por epitelio cuboidal con atipia con ausencia de mitosis. Se distingue de UCC por la inmunoreacción a la racemasa, PAX-2, P53 y Ki67. Urotelio hiperplasico conmarcado crecimiento irregular hacia la lamina propia con actividad mitosica presente y marcados cambios asociados a inflamacion; asociado a historia previa de radiacion y quimioterapia. Adv Anat Pathol Volume 16, Number 2, March 2009

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68 ADENOMA NEFROGENICO TUBULAR ADENOMA NEFROGENICO TUBULAR ADENOMA NEFROGENICO FIBROMIXOIDE Adv Anat Pathol Volume 16, Number 2, March 2009

69 TECNICAS AUXILIARES PARA DISTINGUIR VARIANTES DE UCC VARIANTE MORFOLOGIA IHQ Nidos Carcinoma linfoepitelial-like Micropapilar Plasmocitoide Nidos de células tumorales con patron infiltrativo y marcada atipia; a diferencia del urotelio normal Marcados nidos o sincisios de celulas neoplasicas, con nucleo vesicular, marcado pleomorfismo y nucleolo prominente; fondo inflamatorio reactivo El componente invasor tiene morfolgia micropapilar, esta rodeado por tejido con retraccion y los nucleos estan polarizados hacia la superficie del tumor Nidos o celulas plasmaticas sueltas, nucleo excentrico con citoplasma eosinofilo, mucina intracitoplasmatica UCC morfologia rabdoide Tumor raro, nidos de células con caracteristicas rabdoides con citoplasma eosinofilo Sarcomatoide Proliferacion de células alargadas maliganas, francamente neoplásicas que recuerdan un sarcoma CA indiferenciado rico en osteoclastos Celulas pequenas Células gigantes tipo osteoclasto con células mononucleares Nidos de células pequenas, aumento del radio nucleo:citoplasma, nucleolo prominente y necrosis Marcada expresión del Ki67 (indice de proliferacion celular) La Citoqueratina evidencia las zonas de celulas neoplasicas; el fondo es reactivo (marcadores B) y LMP-1 negativo Distinguir tumor primario de carcinoma papilar secundario (TTF-1/tiroides) Citoqueratina 20+ (distinguir de un carcinoma lobulillar de mama) CD138+ EMA+ Citoqueratinas + Distinguir de un rabdoide extrarrenal con la positividad del INI (22q11.2) Expresan citoqureatinas (pueden ser focales) Expresan CD68 y Citoqueratinas Celulas tipo osteoclasto CD51 y CD54+ Expresa marcadores neuroendocrinos, sinaptofisina, cromogranina, CK5/6; CD45 para diferenciar de linfoma

70 KI67 CK7

71 MARCADORES DE IHQ ASOCIADOS A DIFERENCIACION UROTELIAL; PARTICULARMENTE EN CARCINOMAS PRIMARIOS DESCONOCIDOS IHQ POSITIVIDAD % ESPECIFICIDAD CK7+/CK CARCINOMA PANCREATICO, VIAS BILIARES Y GASTRICO CK7+/CK20 37 CARCINOMA DE GLANDULA MAMARIA, ENDOMETRIO, PULMON, OVARIO, TIROIDES, GLANDULA SALIVAL Y MESOTELIOMA. CK7 /CK20+ 3 CARCINOMA DE COLON, MERKEL Y CARCINOMA GASTRICO CK7 /CK20 10 CARCINOMA ADRENOCORTICAL, CELULAS RENALES, PROSTATA, HEPATOCELULAR DE BAJO GRADO Y CARCINOMA NEUROENDOCRINO UROPLAKINA A LA FECHA NO SE HA REPORTADO EN OTRO CARCINOMA TROMBOMODULINA SE EXPRESA EN MESOTELIOMA, ALGUNOS CARCINOMAS COMO PULMON, GLANDULA MAMARIA, OVARIO, CELULAS ESCAMOSAS, PANCREAS. UTIL EN LA DIFERENCIACION DE UROTELIO Vs PROSTATA (NEGATIVO). CK34BE SE EXPRESA TAMBIEN EN CARCINOMAS ESCAMOSOS Y EN GLANDULA MAMARIA

72 CK 5/6

73 Racemasa CK7 CK20 CDX 2

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75 P504s CK7 CK20 APE CDX 2

76 Seminar article Molecular pathways of urothelial development and bladder tumorigenesis Mireia Castillo Martin, M.D., Ph.D., Josep Domingo Domenech, M.D., Ph.D., Orit Karni Schmidt, Ph.D., Tulio Matos, T.A., Carlos Cordon Cardo, M.D., Ph.D.* Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 28 (2010)

77 Castillo Matin M y cols. Urol Oncol 2010;28:

78 Castillo Matin M y cols. Urol Oncol 2010;28:

79 MARCADORES MOLECULARES EN CANCER DE VEJIGA MOLECULAR MARKERS IN BLADDER CANCER Shahrokh F. Shariat, Jose A. Karam and Seth P. Lerner Curr Opin Urol 2008, 18:1-8.

80 ALTERACIONES GENÉTICAS CROMOSOMA 5 CROMOSOMA 8 CROMOSOMA 9 Alteración del brazo corto, región 13 (5p13), expresada en carcinoma de vejiga Pérdida del brazo corto (8p), involucra el protooncogen c-myc, relacionado con tumores agresivos. Alteraciones que facilitan la progresión de la enfermedad y tumorogénesis temprana. Todos los que se alteran son 9p21, 9q12-31, 9q34 (locus supresores) Shariat SF y cols. Current Op Urol 2008; 18:1 8

81 MUTACIONES EN GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR p53 prb p27 Ciclinas (E1, D1 y D3) Factor predictivo para la recurrencia de enfermedad y sobrevida Factor predictivo inferior al de otros reguladores del ciclo celular en carcinomas invasores y no invasores Segundo lugar como factor predictivo para la recurrencia y la sobrevida (involucrado en la detención del ciclo celular en fase G1) E1: disminución de su expresión en carcinoma urotelial agresivo D1 y D3: tumorogéneis temprana, sobreexpresión en tumores de mayor tamaño, de alto grado y progresión de la enfermedad.

82 APOPTOSIS Fas (CD95) Caspasa 3 Bcl-2 Survivin Desarrollo y comportamiento biológico agresivo La pérdida de su expresión se relaciona con estadios y grados histológicos altos y metástasis a ganglios linfáticos. Proteína antiapoptótica. Sobreexpresión en 32% de cistectomías radicales, estadios clínicos avanzados, recurrencia de la enfermedad y baja respuesta a la quimioterapia Miembro de la familia de inhibidores de la apoptosis. Sobreexpresada en 63% de cistectomías. Relacionado con recurrencia y metástasis.

83 ANGIOGÉNESIS Densidad de microvasos Trombospondina-1 Factor de crecimiento endotelial vascular Receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3 > 100 microvasos/csf= alta tasa de recurrencia, 68% a 5 años, mortalidad del 66% a 5 años. Factor predictivo independiente para la recurrencia del cáncer vesical. Expresión citoplásmica. Asociada con el tamaño del tumor, estadio clínico, grado histológico e invasión linfovascular y más alta densidad de microvasos. Se presentan en tumores con estadio y grado bajo que raramente progresan y tienen buen pronóstico.

84 MARCADORES MOLECULARES EN CÁNCER DE VEJIGA ALTERACIONES GENÉTICAS MUTACIONES EN EL CICLO CELULAR APOPTOSIS ANGIOGÉNESIS Cromosoma 5 (5p13) P53 Fas (CD95) Densidad de microvasos Cromosoma 8 (8p) prb Caspasa 3 Trombospondina-1 Cromosoama 9 (9p21), (9q34) p27 Bcl-2 VEGF Ciclinas (E1, D1, D3) Survivin FGFR3

85 MARCADORES MOLECULARES EN CANCER DE VEJIGA En la última década se ha realizado una investigación intensiva para entender los mecanismos moleculares del cáncer de vejiga. Un mejor entendimiento y comportamiento biológico de estos tumores. A futuro se trata de identificar blancos moleculares relevantes para la creación de nuevos tratamientos e individualizar el comportamiento clínico para cada paciente.

86 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION

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90 CARCINOMA UROTELIAL CON CELULAS GIGANTES CARCINOMA UROTELIAL DE CELULAS GIGANTES 1. CARCINOMA CE CELULAS GIGANTES 2. CARCINOMA SARCOMATOIDE CON CELULAS GIGANTES ALARGADAS CON MORFOLOGIA SARCOMATOIDE 3. CARCINOMA UROTELIAL DE ALTO GRADO CON SINCISIOTROFOBLASTO Y/O ELEMENTOS CORIOCARCINOMATOSOS 4. CARCIOMA UROTELIAL CON REACCION ESTROMAL DE TIPO OSTEOCLASTO LIKE 5. CARCINOMA INDIFERENCIADO RICO EN OSTEOCLASTOS 6. CARCINOMA UROTELIAL CON TRATAMIENTO ASOCIADO A CELULAS GIGANTES (post BCG o reseccion transuretral)

91 CARCINOMA UROTELIAL CON CELULAS GIGANTES CARCINOMA UROTELIAL DE CELULAS GIGANTES 1. CARCINOMA CE CELULAS GIGANTES 2. CARCINOMA SARCOMATOIDE CON CELULAS GIGANTES ALARGADAS CON MORFOLOGIA SARCOMATOIDE 3. CARCINOMA UROTELIAL DE ALTO GRADO CON SINCISIOTROFOBLASTO Y/O ELEMENTOS CORIOCARCINOMATOSOS 4. CARCIOMA UROTELIAL CON REACCION ESTROMAL DE TIPO OSTEOCLASTO- LIKE 5. CARCINOMA INDIFERENCIADO RICO EN OSTEOCLASTOS 6. CARCINOMA UROTELIAL CON TRATAMIENTO ASOCIADO A CELULAS GIGANTES (post BCG o reseccion transuretral)

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