Tratamiento del Linfoma Folicular en recaída. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

Transcripción

1 Tratamiento del Linfoma Folicular en recaída. Dr. Delvys Rodríguez-Abreu. Dr. Delvys Rodríguez Abreu. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

2 La supervivencia ha mejorado en los últimos años Fisher RI, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

3 ... pero los pacientes continúan recayendo y muriendo de su enfermedad El tiempo a la recaida depende del FLIPI score. 50% de los pacientes son resistentes a Rituximab en 2 3 años Buske et al. Blood. 2006;108:1504-8; Friedberg. Semin Hematol. 2008;45(suppl 2):S2-6. 3

4 Con cada linea de tratamiento disminuye la respuesta y se acorta la duración de esta. Line of Median response n ORR, % therapy duration, years Median survival from response, years First Second Third Fourth Johnson et al. J Clin Oncol. 1995;13:140-7.

5 Enfermedad heterogénea y siempre que sea posible se debe comprobar la recaída.

6 Factores a considerar: Cuáles fueron los tratamientos anteriores. Qué tal funcionaron? Cuál es la situación actual? La edad del paciente /comorbilidades Síntomas relacionados con la enfermedad La carga tumoral Los factores pronósticos (por ejemplo, LDH Preferencias del Paciente

7 Linfoma Folicular en recaída: Tratamiento

8 Opciones de tratamiento en la recaída Repetir el régimen anterior. Repetir Ac Mo. Radioinmunoterapia. Nuevos fármacos: -Bendamustina - Lenalidomida - Nuevos Ac Mo Trasplante de célls madres. - Autólogo. - Allogénico. Wait and See. Radioterapia. Ensayos clínicos.

9 Agentes No tan Nuevos en el tratamiento del Linfoma Folicular

10 Bendamustina Un agente de la época de la Guerra Fría Inicios de 1960s en la Alemania Socialista Institute for Microbiology and Experimental Therapy, Jena Ozegowski and Krebs synthesize IMET 3393 Comercializado como Cytostasan by Jenapharm en la Union Sovietica

11 Bendamustina en monoterapia en pacientes con LNHi resistentes a R Provided basis for FDA approval in Oct 2008

12 Freidberg 08 & Kahl, 2010 Resumen Kahl,10 Freidberg, Nº de pacientes Pac. resistentes a Rituximab Bendamustina 120 mg/m 2 D 1 y 2 cada 3 sem. 6 ciclos Respuesta global 75% 77% RC + RCnc 17% 34% RG en LNH Folicular 74% 61% SLP (meses) Leucopenia Grado 3/4 61% 54% Trombocitopenia G. 3/4 25% 25% Anemia Grado 3/4 10% 12% Friedberg, et al. J.Clin.Oncol. 26 (2): , 2008.

13 Bendamustina en combinación con rituximab En LNHi refractario/recaída

14 Bendamustina en combinación con rituximab En LNHi refractario/recaída

15 Bendamustina+ Rituximab en LNHi + LCM Esquema de tratamiento Rummel 2005 y Robinson 2008 Bendamustina 90 mg/m 2 Días Rituximab 375 mg/m 2 Día 1 Dosis adicional día -7 y + 4 sem. tras el último ciclo Ciclos 4 semanas 4 ciclos Rummel et al. J Clin Oncol 2005 May 20;23(15): ; Robinson et al. J Clin Oncol 2008 Sep 20;26(27):

16 Tasa de respuesta Entity Entidad Rummel, Robinson, Folicular n (%) n % RC(%) % RG % (%) n (%) % RC %(%) RG RG %(%) Mediana SLP: 24 meses Mediana SLP: meses Linfocítico cel. peq Marginal Indo olentes Manto Total (n=63) n= (n=66) Rummel et al. J Clin Oncol 2005 May 20;23(15): ; Robinson et al. J Clin Oncol 2008 Sep 20;26(27):

17 BR + FR en recaída en LNHi + LCM Folicular Waldenströms Zona Marginal Linfocítico peq. LCM R Bendamustina-Rituximab 90 mg/m2 día 1+2, max 6 ciclos, c 4 sem + 2 años Rituximab Fludarabina-Rituximab 25 mg/m2 día 1-3, max 6 ciclos, c 4 sem + 2 años Rituximab Protocolo enmendado en Julio 2006 para permitir el mantenimiento con Rituximab tras aprobación de la indicación Rummel M. et al. ASH 2010 (abstract 856) 17

18 BR vs FR. Respuesta B-R (n=109) (n=99) F-R P valor RG 82 % 49 % < RC 39 % 16 % = RP 43 % 33 % EE 6 % 16 % Progresión 7% 30 % < n.e. 5 % 4 % Rummel M. et al. ASH 2010 (abstract 856) 18

19 SLP BR vs FR. SLP B-R: 30,4 vs F-R: 11,2 meses (mediana) HR = 0.50 (95% CI: ) p < d Probabilida F-R B-R meses Periodo de observación (mediana): 33 meses Rummel M. et al. ASH 2010 (abstract 856) 19

20 Estudios con Bendamustina en Linfomas Indolentes

21 Otros Agentes en el tratamiento del Linfoma Folicular

22 EFECTO DE BORTEZOMIB SOBRE DIANAS TUMORALES O DEL ESTROMA Apoptosis Microambiente p53, p21, Bax, NF- B, citokinas, tbid, Bcl-2, moléculas de adhesión celular, MAPK, survivin, VEGF, G, TNF-αα XIAP, ciap Caspasas Respuesta al estrés reparación DNA, Pgp, TopII, TopI, p, NF- B, MAPK, quimio- y radiosensibilización Parada de ciclo celular p53, p21, p27, NF- B, MAPK, ciclinas A/B/D/E, c-fos/c-jun, Myc, beta catenina MAPK=mitogen-activated protein kinase; NF- B=nuclear factor kappa B. Kyle. N Engl J Med. 2004;351:1860; Adams. Drug Disc Today. 2003;8:307; Adams. Invest New Drugs. 2000;18:109; Voorhees. Clin Cancer Res. 2003;6:6316; Leonard. Int J Cancer. 2006;119:971; Richardson. Cancer Control. 2003;10:361; Ling. Mol Cancer Ther. 2002;1:841.

23 Estudios de Bortezomib en monoterapia en Ensayo LF refractario y/o en recaída Tipo de tumor Goy et al. 1,5 mg/m 2 21 Indolentes (2005) Bisemanal (5 LF) O Connor et al (2005) LF 1,5 mg/m 2 Bisemanal Dosis N TRG RC/RCi RP 19% (20% LF) 9 77% 22% 56% Strauss et al (2006) LF 1,3 mg/m 2 Bisemanal 11 18% 0 18% Di Bella et al (2008) LF 1,3 mg/m 2 Bisemanal 36 14% 8% 6% Gerecitano et al (2009) LF 1,8 mg/m 2 Semanal 14 14% 0 14% G t l J Cli O l Goy et al. J Clin Oncol 2005; 23: O Connor et al. J Clin Oncol 2005; 23(4): Strauss et al. J Clin Oncol 2006; 24(13): Di Bella et al. Blood 2008; 112; Abstract 1572 (Presentación del póster) Gerecitano et al. Br J Haematol 2009; publicado en línea antes de la impresión

24 Fase II: Bortezomib + Rituximab en FL y MZL en recaída CD 20 + FL o MZL KPS 50% Respuesta a rituximab con TTP 4 m Brazo A (N=41) Bortezomib 1.3 mg/m 2 bisemanal: 5 ciclos de 3 sem Rituximab 375 mg/m 2 semanal x 4 Brazo B (N=40) Bortezomib 1.6 mg/m 2 semanal, 3 ciclos de 5 sem Rituximab 375 mg/m 2 semanal x 4 Respuesta Brazo A (N=37) Brazo B (N=40) FL (N=29) MZL (N=8) FL (N=37) MZL (N=3) ORR, N (%) 14 (48) 4 (50) 15 (41) 2(67) CR/CRu 5 (14) 4 (10) PR 13 (35) 13 (33) Mediana TTP, meses 7 10 de Vos. J Clin Oncol 2009; 27:

25 Bortezomib en L. Folicular rec/ref: Semanal vs bisemanal Conclusiones El tratamiento con Bortezomib semanal tiene eficacia similar pero menor toxicidad que régimen bisemanal El tratamiento con Bortezomib semanal debe ir combinado con Rituximab si se quiere e conseguir una mayor eficacia (aumentar dosis no sirve)

26 LYM3001: Diseño del estudio N = 670 Estratificación por: Grado FLIPI (0 1 vs 2 vs 3) Terapia previa con rituximab (si vs no) Tiempo desde la última dosis de terapia anti-linfoma ( 1 vs >1 año) Región geográfica (US vs EU vs RoW) A L E A T O R I Z A C I Ó N 1:1 Bortezomib 1.6 mg/m 2, Días 1, 8, 15, sem/ciclo. 5 ciclos. + Rituximab 375 mg/m 2, Días 1, 8, 15, 22 (Ciclo 1), y Día 1 sólo (Ciclos 2 5) Rituximab 375 mg/m 2, Días 1, 8, 15, 22 (Ciclo 1), y Día 1 sólo (Ciclos 2 5) Duración del tratamiento: 25 semanas en ambos brazos 8 dosis de rituximab en ambos brazos Oral presentation by Coffier et al. Blood 2010;116(21): Abs 857 (data from oral presentation)

27 Bortezomib/Rituximab mejor tasas de Respuesta y PFS que Rituximab solo La duración de la respuesta (>6 meses): 50% bortezomib + rituximab y 38% rituximab (p=0.002) Oral presentation by Coffier et al. Blood 2010;116(21): Abs 857 (data from oral presentation)

28 Pacientes N=30; Edad: 64 años (44-84) FL 16, MCL 7, otros 8 80% (25 p) avanzado (III/IV) Mediana tratamientos previos: 4 2 ptes. Btz previo 10 pts refractarios a rituximab VBR: 6 x ciclos de 28 días Bortezomib 1.3 mg/m 2 Rituximab 375 mg/m 2 Días Bendamustina 90 mg/m 2 Infusión iv min Friedberg JW, Blood 2011

29 La combinación de bendamustina, bortezomib y rituximab para ptes con LNH indolentes y de células del manto en recaída/refractarios. Resultados: 61% (19) completaron los 6 ciclos 81% (25) recibieron al menos 4 ciclos Mejor VBR, % Respuesta (evaluables, n=25) ORR 84% CR/CRu 52% PR 32% ORR por subtipo: 93% FL 71% MCL De los 19 ptes que completaron los 6 ciclos, 18 (95%) alcanzaron PR/CR Los ptes. refractarios a Rtx tuvieron respuesta similar al resto de población: 75% Friedberg JW, Blood 2011

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31 Otros Agentes en el tratamiento del Linfoma Folicular

32 Lenalidomida

33 Lenalidomida en LNH indolentes en recaidas/refractarios(phase II Study) Relapsed/refractory indolent NHL (N = 43) Lenalidomide 25 mg on Days 1-21, 28-day cycle A S S E S S Primary endpoint: ORR Secondary endpoints: tumor control rate, duration of response, PFS, safety Witzig TE, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

34 Lenalidomida en LNH indolentes en recaidas/refractarios(phase II Study) Response Patients, % AE (Grade 3/4) Patients, % ORR 23 Neutropenia 46 CR/CRu 7 Thrombocytopenia 19 PR 16 Febrile neutropenia 2 SD 37 Anemia 9 PD 40 Asthenia 5 (all grade 3) Median PFS: 4.4 mos Median DOR: > 16.5 mos 7/10 responses ongoing at mos Witzig TE, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

35 Estudio Fase II Lenalidomida + Rituximab en LNH indolentes en Rec/Ref. Eligibility Rel/ref indolent NHL Measurable disease 1 prior therapy ECOG performance status 2 Treatment Lenalidomide 25 mg/day on days 1 21 every 28 days + Rituximab 375 mg/m 2 on day 15 (cycle 1) plus 4 weekly 375 mg/m 2 End points Primary: ORR, CR, and PR Secondary: PFS, OS, response duration, safety (N = 17, 14 FL) Dutia et al. Blood. 2010;116:abstr3967. Poster presented at ASH

36 Lenalidomida + Rituximab en LNH indolentes en Rec/Ref : Resultados preliminares Histology n ORR, % CR/CRu, n PR, n SD, n PD, n FL Indolent NHL Rituximab refractory Heavily pretreated Adverse events grade 3 n (%) Lymphopenia 4 (24) Neutropenia 4 (24) Fatigue 4 (24) Hyponatremia 2 (12) Dutia et al. Blood. 2010;116:abstr3967. Poster presented at ASH

37 CALGB 50401( Fase 2): A Randomized Trial of Lenalidomide Alone Versus Lenalidomide Plus Rituximab in Patients With Recurrent Follicular Lymphoma JP. Leonard, S.H. Jung, J.L. Johnson, N.L. Bartlett, K.A. Blum, B.D. Cheson Leonard JP, Jung S, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma [oral]. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2012; June 1 5; Chicago, IL.; J.Clin.Oncol :8010

38 L vs. L+R (R2) in Recurrent FL: Study Design Phase II safety and efficacy of lenalidomide (L) vs. lenalidomide + rituximab (L+R) in patients with recurrent follicular lymphoma Key eligibility criteria Grade 1, 2, or 3a recurrent FL Prior rituximab alone or in combination with chemotherapy Time to progression 6 months since last rituximab dose No history within 3 months of deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE) Primary endpoint: overall response rate (ORR) Secondary endpoints: complete response (CR), event-free survival (EFS), safety Study design Leonard et al. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Abstracts). 2012;30. Abstract 8000.

39 Resultados Respuestas Len (n = 45) Len + RTX (n = 44) ORR, % PR, % CR, % EFS a 2 años, %* Mediana EFS, años * The unadjusted EFS hazard ratio of Len versus Len + RTX is 2.1 (p = 0.010); when adjusted for FLIPI, the difference is not significant (p = 0.061). ----L L+R L ----L L+R L CR: complete response; EFS: event-free survival; FL: follicular lymphoma; FLIPI: follicular lymphoma international prognostic index; Len: lenalidomide; ORR: overall response rate; PR: partial response; RTX: rituximab Reproduced with permission from: Leonard JP, Jung S, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma [oral]. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2012; June 1 5; Chicago, IL.; J.Clin.Oncol :8010

40 Eventos Adversos EAs grado 3 o 4 más frecuentes: Neutropenia 16% en brazo de Len, 19% en el de Len + RTX Fatiga 9% en brazo de Len, 14% en el de Len + RTX Trombosis 7 pacientes es (16%) en brazo de Len 5/7 recibieron profiláxis con ácido acetil salicílico (ASA) 2 pacientes (4%) en brazo Len + RTX (p = 0.158) 1 paciente recibió ASA + otros agentes anti-plaquetarios Ningún paciente recibió agentes estimulantes de la eritropoyesis Los factores de riesgo o el uso de profiláxis no se correlacionaron con la trombosis AE: adverse event; FL: follicular lymphoma; Len: lenalidomide; RTX: rituximab Leonard JP, Jung S, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma [oral]. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2012; June 1 5; Chicago, IL.; J.Clin.Oncol :8010

41 Eficacia de Lenalidomida-Rituximab en portadores del polimorfismo FCγRIIIA-F con Linfomas Indolentes o del Manto refractarios a Rituximab Elise Chong et al, Abstract 250, ASH 2013

42 Esquema Elegibilidad 1 R/R CD20+ inhl o MCL 6 meses desde la terapia basada en Rituximab Portador FcγRIIIa-F Parte I: Lenalidomida 10 mg/d PO contínua ± dexametasona 8 mg/sem; hasta PD o toxicidad* Parte II: Rituximab 375mg/m 2 /sem X4 en ciclo 3 Respuestas evaluadas 3 meses tras la dosis de Rituximab Objetivo primario: i ORR Objetivos secundarios: FCγRIIIA status, PFS, DOR, seguridad Los polimorfismos FCgRIIIA en el aminoacido 158 (V/V vs V/F or F/F) muestran un impacto en ORR, CR y TTP Estudios previos mostraron la siguiente ORR post-rituximab en 1 año en 43 pacientes con FL: 75% FCgRIIIA-V/V vs 26% FCgRIIIA-V/F or F/F (portador F) 2 Estudio fase II, unicéntrico, prospectivo de R2 en inhl o MCL refractario/resistente a Rituximab *Lenalidomida/dexametasona tratamiento contínuo durante y subsiguiente a Rituximab. 1. Chong et al. ASH 2013, Abstract Weng et al. J Clin Oncol. 2003;21:

43 Eficacia Lenalidomida Rituximab Sem 1 Sem 9 Sem 21 Valoración Respuesta a Lenalidomida Valoración Respuesta a R2 Todos Folicular MCL Otros (N = 40) (N = 24) (N = 10) (N = 6) Chong et al. ASH 2013, Abstract 250.

44 Eficacia Eficacia R2 ORR 12 meses tras Rituximab 46% Mediana PFS 20.8 meses PFS a 2 años 44% Mediana DOR 24 meses La mediana de PFS fue de 20.8 meses para R2, siginificativamente mejor si se compara con series históricas de tratamiento con Rituximab (10 m) Las respuestas y el cambio en el volumen tumoral aumentaron con la adición de Rituximab a Lenalidomida Chong et al. ASH 2013, Abstract 250.

45 Nuevos anticuerpos

46 Nuevos anticuerpos Antibody Type Epratuzumab Anti-CD22 Ofatumumab Galiximab Dacetuzumab Inotuzumab-ozogamicin Anti-CD20 Anti-CD80 Anti-CD40 Anti-CD22 Vlt Veltuzumab Anti-CD20 GA-101 Anti-CD20

47 Datos preliminares de los nuevos Acs como agentes únicos en LNH en recaída o refractarios Epratuzumab Veltuzumab GA-101 Ocrelizumab Inotuzumab Dacetuzumab N 55 (40 FL) 82 (55 FL) 40 (34 FL) 47 FL 79 (35 FL) 50 (12 FL) Median age, years Stage III/IV, % NR NR NR Median prior therapies % 4 3 Neutropenia grade 3, % NR NR Thrombocytopenia grade 3, % NR Leukopenia grade 3, % NR NR Anemia grade 3, % 9 (16) ORR, % CR, % NR 0 Median PFS, months NR 6.2 NR NR Median TTP, months 86.6 NR NR NR NR NR Advani et al. J Clin Oncol. 2010;28: ; Advani et al. J Clin Oncol. 2009;26:4371-7; Leonard et al. J Clin Oncol. 2003;21:3051-9; Morschhauser et al. J Clin Oncol. 2009;27: ; Morschhauser et al. Ann Oncol. 2010;21:1870-6; Salles et al. Haematologica. 2010;95[suppl 2]:229,abstr0558.

48 Datos preliminares de los nuevos Acs con Rituximab en Rel/Ref NHL Epratuzumab + R Inotuzumab + R N 49 (41 FL) 119 (38 FL) Median age, years Stage III/IV, % Median prior therapies 1 13% 3 Neutropenia grade 3, % 2 febrile NR Thrombocytopenia grade 3, % 0 46% all grades Anemia grade 3, % 0 NR ORR, % CR, % 24 NR Median PFS, months Dang et al. Blood. 2009;114:abstr584; Leonard et al. Cancer. 2008;18:

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51 Otros nuevos tratamientos en desarrollo. Signal transduction CAL-101 Phosphatidylinositol 3- kinase p110 isoform inhibitor Induces apoptosis in vitro ABT-263 Bcl-2 inhibitor Lowers the threshold h for apoptosis induction PCI Bruton s tyrosine kinase (BTK) inhibitor Blockage of B-cell receptor signaling and induction of apoptosis Proteasome degradation Carfilzomib and NPI-0052 Proteasome inhibitor Accumulation of proteins promotes apoptosis 51

52 PI3Kδ Inhibition Impacts Multiple Critical Pathways in inhl Slide 52

53 Interim Results from a phase 2 study of PI3K-delta inhibitor idelalisib in patients with relapsed indolent non-hodgkin lymphoma (inhl) refractory to both rituximab and an alkylating agent Gilles Salles 1, Brad Kahl 2, Nina Wagner-Johnston 3, Stephen Schuster 4, Sven de Vos 5, Wojciech Jurczak 6, Ian Flinn 7, Christopher Flowers 8, Peter Martin 9, Andreas Viardot 10, Kristie Blum 11, Andre Goy 12, Andy Davies 13, PierLuigi Zinzani 14, Martin Dreyling 15, Chris Renner 16, Dave Johnson 17, Daniel Li 17, Roger Dansey 17, Wayne Godfrey 17, Ajay Gopal Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Benite, France, 2 University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WI, 3 Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, 4 Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 5 University of California, Los Angeles Medical Center, Los Angeles, 6 Jagiellonian University, Krakow, Poland, 7 Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, 8 Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA, 9 Weill Cornell Medical College, New York, NY, 10 University Hospital of Ulm, Ulm, Germany, 11 Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH, 12 Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ, 13 University of Southampton, Southampton, United Kingdom, 14 University of Bologna, Bologna, Italy, 15 University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany, 16 Klinik fur Onkologie, Universitäts Hospital Zürich, Zurich, Switzerland, 17 Clinical Research Oncology, Gilead Sciences, Seattle, WA, 18 University of Washington School of Medicine, Seattle, WA.

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55 Study : Idelalisib in Patients With Double-Refractory Indolent NHL N = 125 Criteria: Previously treated patients with inhl (FL, SLL, LPL/WM, MZL) Refractory to rituximab and alkylating agent Measurable disease (minimum 2cm lymph node diameter) ECOG PS 0-2; Karnofsky PS 60 Serum S transaminases x ULN Neutrophils 1000 cells/μl Idelalisib 150 mg BID Maintained i until progression Cheson and WM criteria used to assess disease at Wk 0, 8, 16, 14 and every 12 wks thereafter for duration of study Long term follow-up Hemoglobin 8 g/dl Platelets 50K/μL Serum creatinine < 1.5 x ULN Idelalisib Treatment Mean (SD) Median Range Mos 8.1 (5.7) Range Gopal A, et al. ASH Abstract 85.

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57 PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma Gopal et al NEJM, 2014

58 Idelalisib in Double-Refractory Indolent NHL: Duration of Response and PFS Gopal A, et al. ASH Abstract 85.

59 Tirosina Kinasa de Bruton (BTK) BTK: un mediador esencial en la señalización del receptor de las células B Honigberg et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107: ; Ponader et al. Blood. 2012;119:

60 Phase I study (N=56) L. Folicular (n=16) RR DLBCL 28% FL 54.5% MCL 77% CLL/SLL 79% LF: ORR: 54.5% (3 CR, 3 PR); DOR: 12.3 mos; median PFS: 13.4 mos. Advani et al., J Clin Oncol, 2013

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62 PD-1/PD-L1: Role in T Cell Activation

63 [TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

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70 GRACIAS!! Dr. Delvys Rodríguez Abreu Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Insular de Gran Canaria