INTRODUCCIÓN: TRATAMIENTO CPNM / AVANZADO ó METÁSTASICO CONCLUSIONES & ? 1 ? 2 DIAGNÓSTICO? 3 PRIMERA LÍNEA? 4 MANTENIMIENTO ?

Transcripción

1 Taller Oncología: CÁNCER DE PULMÓN

2 INTRODUCCIÓN:? 1 TRATAMIENTO CPNM / AVANZADO ó METÁSTASICO USO DE BIOMARCADORES EN EL PLAN TERAPEUTICO CASO CLÍNICO CONCEPTOS? 2 DIAGNÓSTICO? 3 PRIMERA LÍNEA? 4? 5? 6? 7? 8 MANTENIMIENTO SEGUNDA LÍNEA EGFR y AKT RESITENCIA EGFR VIA ANGIOGÉNESIS CONCLUSIONES &

3 Tratamiento del cáncer de pulmón avanzado/metastásico Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario Santiago

4 Cáncer de pulmón: principal i causa de muerte por cáncer Estimación USA 2010 Hombres Pulmón 29% Prostata 11% Colon y Recto 9% Mujeres Pulmón 26% Mama 15% Colon y recto 9% Páncreas 7% Ovario 5% 222,520 nuevos casos de cáncer de pulmón 157,300 muertes por cáncer de pulmón American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2010.

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7 Historia i tratamiento t t CPNCP: aprobación FDA 1ª linea 2 línea 3ª línea Mantenimiento No aprobado Cisplatino* 1978 ~ 2-4 Carboplatino* 1989 Standard therapies Vinorelbina 1994 ~ 6 Docetaxel 2002 Docetaxel 1999 Paclitaxel Gemcitabina 1998 ~ 8-10 Gefitinib 2003 Erlotinib Pemetrexed Bevacizumab 2006 Pemetrexed 2008/2009 Mediana Sg (mes) BSC Platino monoterapia Dobletes Bevacizumab + QT TTO dirigido por histología 1. FDA Web site. 2. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology. V Schrump, et al. Non-small cell lung cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.

8 INTRODUCCIÓN:? 1 TRATAMIENTO CPNM / AVANZADO ó METÁSTASICO USO DE BIOMARCADORES EN EL PLAN TERAPEUTICO CASO CLÍNICO CONCEPTOS? 2 DIAGNÓSTICO? 3 PRIMERA LÍNEA? 4? 5? 6? 7? 8 MANTENIMIENTO SEGUNDA LÍNEA EGFR y AKT RESITENCIA EGFR VIA ANGIOGÉNESIS CONCLUSIONES &

9 Uso de Biomarcadores en el Plan Terapéutico Beatriz Bernárdez Ferrán Unidad de Farmacia Oncológica Unidad de Farmacia Oncológica Servicio de Farmacia Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela

10 Transición ió desde d el tratamiento t t empírico hasta el tratamiento individualizado Pacientes con igual diagnóstico: Estadio IV CPNM 70 AÑOS VARÓN FUMADOR ESCAMOSO KRAS Mt 39 AÑOS MUJER NO FUMADORA ADENO Ca EGFR Mt En 2011, mayoría ONCÓLOGOS y FARMACÉUTICOS ONCOLÓGICOS : ENFERMEDADES DISTINTAS TRATAMIENTOS DIFERENTES En 2011, mayoría FASE III de desarrollo de nuevos fármacos: MISMA POBLACIÓN

11 Transición ió desde d el tratamiento t t empírico hasta el tratamiento individualizado Tratamiento empírico Base molecular & Tratamiento individualizado Características del paciente Experiencia clínica Perfil molecular del tumor Biomarcadores predictivos & pronósticos Validación biomarcadores predictivos Integración del estudio biológico Disponibilidad de tejido Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:

12 BIOMARCADORES: Característica medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico normal, patológico o de respuesta a una intervención terapéutica. BIOMARCADOR GENÓMICO Característica identificable del ADN ó ARN que señala un proceso biológico normal, patológico y/o de respuesta a un fármaco. CLASIFICACIÓN DIAGNÓSTICOS, PRONÓSTICOS, METABÓLICOS, PREDICTIVOS VÁLIDOS, PROBABLEMENTE VÁLIDOS, EXPLORATORIOS

13 DESARROLLO CLÍNICO DE FÁRMACOS Influencia de los Biomarcadores Genómicos (GBM): SELECCIÓN PACIENTES MANEJO DEL RIESGO EVALUACIÓN TEMPRANA: EFECTOS ADVERSOS Y PRONÓSTICO PREDICTIVOS / PRONÓSTICOS 9 June 2011 EMA/446337/ June 2011 EMA/446337/2011 Reflection paper on methodological issues associated with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection

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16 MARCADORES MOLECULARES PREDICTIVOS EN EL TRATAMIENTO CPNM GEN ANORMALIDAD FÁRMACO RESPUESTA p53 Mutación Multiple K-ras Mutación Platinos tubulin Aumento Isotipo 3 Taxanos BRCA1 Aumento expresión Platinos ERCC 1 Aumento expresión Platinos RRM1 Aumento expresión Gemcitabina TS Aumento expresión Antifolatos ALK genes fusión EGFR mutación Presente Presente ALK inh EGFR TKIs

17 MADeIT: Fase II prospectivo según ERCC1/RRM1 ERCC1: componente complejo de reparación excision de nucleótidos Importante para reparar los aductos de AND inducidos por platino [1] RRM1: crucial para el metabolismo nucleótido Indicador molecular de eficacia de la gemcitabina [2] Estadio avanzado, NO TRATAMIENTO PREVIO patientes CPNM (N = 60) Expresión génica determinada por RT-PCR Alto ERCC [1] Bajo ERCC [1] EVITAR PLATINO PLATINO Alto RRM [1] Docetaxel + Vinorelbine Bajo Docetaxel + Gemcitabine RRM [1] Alto RRM RRM [1] Bajo RRM [1] Carboplatin + Docetaxel Carboplatin + Gemcitabine Resultados [3] : PR: 44% (95% CI: 31-59) Mediana OS: 13.3 m Mediana PFS: 6.6 m Actualmente activo fase IIIl [4] 1. Ren S, et al. Cancer Invest. 2010;28(10): Rosell R, et al. Clin Cancer Res. 2004;10: Simon GR, et al ASCO. Abstract Clinicaltrials.gov. Identifier NCT

18 EPIC: Validación ió prospectiva de ERCC1, RRM1, TS 2:1 Randomización Brazo Individualizado Brazo control EGFR mut + ESCAMOSO SEGÚN PREFERENCIA INVESTIGADOR SÍ SÍ No EGFR mut + SÍ FUERA DE ESTUDIO ERCC1 ERCC1 No ERCC1 low ERCC1 ERCC1 ERCC1 RRM1 high high low high RRM1 low RRM1 low RRM1 high Carboplatino Gemcitabina Carbo/gem Taxano ERCC1 low TS high ERCC1 high TS low ERCC1 low TS low ERCC1 high TS high Carboplatino Pemetrexed Carbo/pem RRM1 low RRM1 high PIs : G. Simon & G. Scagliotti University of South Carolina (Hollings Cancer Center) & University of Torino Gemcitabine Taxane

19 Avanzando: CASTLE: Lung Cancer Registry Study Core Biopsy Plasma RNA/DNA Serum Diagnostico Investigación Response Genetics Molecular testing Banked Molecular testing Banked ERCC1 gene expression EGFR gene expression TS gene expression RRM1 gene expression EGFR mutation KRAS mutation EML4-ALK Biodepósito EGFR-TKI: a) Candidate or b) Contraindicated Biodepósito Genómica/Proteómica/Resultados Graphic reprinted with permission from the Addario Lung Cancer Medical Institute.

20 PREGUNTA 1 Sobre mis planes para volver a casa: 1. Tengo que irme antes de la 13:30, cojo un avión, me esperan los niños 2. Me voy a las 14:00, sintiéndolo mucho, este taller es estupendo! 3. Aprovecho ahora, para salir corriendo, que espanto! 4. No me perdería la cena en el Hostal por nada del mundo

21 INTRODUCCIÓN:? 1 TRATAMIENTO CPNM / AVANZADO ó METÁSTASICO USO DE BIOMARCADORES EN EL PLAN TERAPEUTICO CASO CLÍNICO CONCEPTOS? 2 DIAGNÓSTICO? 3 PRIMERA LÍNEA? 4? 5? 6? 7? 8 MANTENIMIENTO SEGUNDA LÍNEA EGFR y AKT RESITENCIA EGFR VIA ANGIOGÉNESIS CONCLUSIONES &

22 CASO CLÍNICO

23 Anamnesis - Paciente de 63 años, HTA, fumador y bebedor - Tratamiento domiciliario: Enalapril 20 mg v.o al día. - El paciente ingresa en noviembre de 2007 por tos no productiva - Además hipotensión, mareo, vértigo y opresión torácica

24 Exploraciones complementarias I

25 Exploraciones complementarias II

26 Exploraciones complementarias III - BRONCOSCOPIA: estenosis y distorsión de la arquitectura del subsegmentario medial y antero-medial del LII, con mucosa de aspecto infiltrativo. Se biopsia - PET: área hipermetabólica mal definida de unos 43 x 27 mms en el campo pulmonar izquierdo, de moderada intensidad. No otras alteraciones - BIOPSIA PULMONAR, aspirado y cepillado bronquial:

27 PREGUNTA 2 Cuál es la información ió que debe aportar la biopsia i en este caso?: 1. Solo si se trata de un cáncer. 2. Si es un tumor microcítico o no microcítico. 3. El subtipo histológico, da igual si existen o no mutaciones. 4. El subtipo histológico y si existe mutaciones de EGFR.

28 Histología CPNCP 15% 20% Adenocarcinoma Carcinome epidermoide Carcinoma de cls grandes 40% Otros 30% American Cancer Society.

29 NSCLC-NOS NOS From FNA Cytology: Definition of Histologic Subtype by IHC Summary 103 NOS preoperative FNA specimens IHC panel defined histologic subtype in great majority of cases (only 1 case of quadruple negative for the 4 IHC markers: CK5, CK7, TTF1, p63) Confirmed with analysis of subsequent surgical specimens Incidence of NOS decreased from 36% to 14% So if histology matters, it can be established in most cases Righi L, et al. Cancer. 2011;117: NSCLC-NOS diagnoses in 103 FNAs Concordant profile Any other profile (46 cases) (57 cases) 37 cases: CK7+ TTF1+ CK5- p63- Probable ADC/LCC 35 ADC 2 LCC Probable SqCC 9 SqCC Indeterminate Favor SQCC (p40+) 15 SQCC + 1 ADSQ 5 sarcom Ca, 1 ADC (p-40-) Indeterminate Favor ADC 14 ADC 2 LCC, 1 sarcom Ca Probable ADC/LCC 14 ADC, 2 LCC, 1 sarcom Ca 9 cases: CK5+ p63+ CK7- TTF1- TTF1- P63- CK5- CK7-1 case: quadruple negative Indeterminate 1 sarcom Ca

30 - Toracotomía póstero lateral (30/01/08): tumoración pulmonar con múltiples implantes en pleura - Biopsia: adenocarcinoma - Tras pleurodesis se remite al paciente a Oncología

31 INTRODUCCIÓN:? 1 TRATAMIENTO CPNM / AVANZADO ó METÁSTASICO USO DE BIOMARCADORES EN EL PLAN TERAPEUTICO CASO CLÍNICO CONCEPTOS? 2 DIAGNÓSTICO? 3 PRIMERA LÍNEA? 4? 5? 6? 7? 8 MANTENIMIENTO SEGUNDA LÍNEA EGFR y AKT RESITENCIA EGFR VIA ANGIOGÉNESIS CONCLUSIONES &

32 PREGUNTA 3 Con los datos disponibles ibl de nuestro paciente, cuál de las siguientes opciones terapéuticas NO ESTÁ INDICADA? 1. Gefitinib 250 mg/día en pauta continúa hasta PD ó tox. 2. CDDP + GZ 3. Carboplatino AUC 6 d1 + paclitaxel 200 mg/m2 d1 + bevacizumab 15 mg/kg d1 / cada 21 días. 4. Cisplatino 75 mg/m2 d1 + Pemetrexed 500 mg/m2 d1 cada 21 días.

33 ECOG 1594: Comparación de 4 dobletes con platino para primera línea de CPNM Reference Arm Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hrs on Day 1 Cisplatin 75 mg/m 2 on Day 2 3-wk cycle Estadio avanzado, pacientes previamente no tratatados (N = 1207) Stratified by: ECOG PS (0/1 vs 2) Weight loss in previous 6 mos (< 5% vs 5%) Disease stage (IIIB vs IV or recurrent) Brain metastases (yes vs no) Gemcitabine 1000 mg/m 2 on Days 1, 8, 15 Cisplatin 100 mg/m 2 on Day 1 4-wk cycle Docetaxel 75 mg/m 2 on Day 1 Cisplatin 75 mg/m 2 on Day 1 3-wk cycle Paclitaxel 225 mg/m 2 over 3 hrs on Day 1 Carboplatin AUC = 6.0 mg/ml/min on Day 1 3-wk cycle Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.

34 ECOG 1594: OS 1.0 Survival by Treatment Group All Randomized Cases Proportio on of pati ients Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel Mos Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.

35 PRIMERA LÍNEA : 2 AGENTES MÁS EFECTIVOS QUE 1 Metanálisis: 65 estudios (N = 13,601) entre Eficacia a comparada ada de: Dobletes vs esquemas de un sólo fármaco. Tripletes vs dobletes Survival Outcome 1-yr OS Median OS Doublet vs Single-Agent Regimens Doublet > single-agent OR: 0.80; 95% CI: ; P <.001 5% absolute benefit Doublet > single-agent MR: 0.83; 95% CI: ; P <.001 Triplet vs Doublet Regimens Triplet = Doublet OR: 1.01; 95% CI: ; P =.88 Triplet = doublet MR: 1.00; 95% CI: ; P =.97 Delbaldo C, et al. JAMA. 2004;292:

36 ECOG 4599: Fase III Evaluación de Bevacizumab añadido a Paclitaxel/Carboplatin Recurrent or advanced-stage, NSCLC patientes (N = 878) Paclitaxel 200 mg/m 2 on Day 1 Carboplatin AUC = 6.0 mg/ml/min on Day 1 Six 3-wk cycles No crossover to bevacizumab arm permitted Eligibility: No previous chemotherapy Nonsquamous histology Paclitaxel 200 mg/m 2 on Day 1 No CNS metastasis No history of hemoptysis No anticoagulation Carboplatin AUC = 6.0 mg/ml/min on Day 1 Six 3-wk cycles Bevacizumab 15 mg/kg on Day 1 every 3 wks until disease progression or unacceptable toxicity Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:

37 Aumento OS para PCB vs PC en CPNM no escamoso (ECOG4599) OS (%) PC PCB 12 Mos, % 24 Mos, % HR: 0.79 (95% CI: ; 0 P =.003) Median, Mos Mos Copyright [2006] Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:

38 E4599: Eficacia Efficacy Outcome Paclitaxel/Carboplatin + Bevacizumab (n = 417) Paclitaxel/Carboplatin (n = 433) Median OS, mos year OS, % year OS, % Median PFS, mos HR (95% CI) 0.79 ( ) 0.66 ( ) 15 vs 2 MUERTES relacionadas con bevacizumab vs control P Value.003 <.001 Response rate, % <.001 Hemorragia pulmonar (n = 5), neutropenia febril (n = 5), evento cerebrovascular (n = 2), hemorragia gastrointestinal (n = 2), embolia pulmonar (n = 1) Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:

39 E4599: Eficacia por Sexo Efficacy Outcome Male Female Median OS, mos Median PFS, mos Response rate, % Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/ Carboplatin + Bevacizumab (n = 210) Carboplatin (n = 253) Carboplatin + Bevacizumab (n = 207) Carboplatin (n = 180) HR: 0.70; 95% CI: ; P =.001 HR: 0.98; 95% CI: ; P = HR: 0.64; 95% CI: ; P <.0001 HR: 0.71; 95% CI: ; P = P =.001 P <.001 Brahmer JR, et al. J Thorac Oncol. 2011;6:

40 E4599: Eficacia por Edad y Sexo Median OS, Mos <60yrs 60 yrs Male Female Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/ Carboplatin + Carboplatin Carboplatin + Carboplatin Bevacizumab Bevacizumab n = 168 n = n = 295 n = 227 Sobre las mujeres menores a 60 años, mediana OS se volvió significativa después de ajustar por edad y tratamiento P =.03 Wakelee HA, et al. J Thorac Oncol. 2008;3:S282.

41 E4599: Eficacia i en el grupo de edad d avanzada Efficacy Elderly ( 70 Yrs of Age) Nonelderly (< 70 Yrs of Age) Outcome Paclitaxel/ Carboplatin + Paclitaxel/ Carboplatin Paclitaxel/ Carboplatin + Paclitaxel/ Carboplatin Bevacizumab (n = 113) Bevacizumab (n = 320) (n = 111) (n = 306) Median OS, mos P = yr OS, % Median PFS, mos P =.063 P <.001 Response rate, % Mortalidad relacionada tratamiento brazo bevacizumab 63%vs 6.3% 2.6% in 70 vs < 70 yrs of age (P =.08) Ramalingam SS, et al. J Clin Oncol. 2008;26:60-65.

42 CONSORT: Fase III Gemcitabina o Pemetrexed + Cisplatin cómo primera línea Advanced-stage, previously untreated NSCLC patients (N = 1725) Stratified by: ECOG PS (0 vs 1) Disease stage (IIIB vs IV) Brain metastases (yes vs no) Sex (male vs female) Pathologic diagnosis (histologic vs cytologic) Treatment center Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Cisplatin 75 mg/m 2 on Day 1 Gemcitabine 1250 mg/m 2 ondays1and8 and Six 3-wk cycles Cisplatin 75 mg/m 2 on Day 1 Pemetrexed 500 mg/m 2 on Day 1 Six 3-wk cycles

43 CONSORT: Efficacy Survival Pemetrexed + Gemcitabine Cisplatin + Cisplatin (n = 862) (n = 863) Median OS, mos Adenocarcinoma (N = 847) HR (95% CI) 0.94 ( ) 0.84 ( ) Large cell carcinoma (N = 153) ( ) Squamous cell 1.23 carcinoma ( ) (N = 473) P Value Noninferior Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

44 AVAiL: Fase III Evaluación de Bevacizumab Plus Cisplatin/Gemcitabina Cisplatin 80 mg/m 2 on Day 1 Gemcitabine 1250 mg/m 2 on Days 1 and 8 Bevacizumab 7.5 mg/kg on Day 1* Six 3-wk cycles Advanced-stage, previously untreated non-squamous cell NSCLC patients (N = 1043) Cisplatin 80 mg/m 2 on Day 1 Gemcitabine 1250 mg/m 2 on Days 1 and 8 Bevacizumab 15 mg/kg on Day 1* Six 3-wk cycles Cisplatin 80 mg/m 2 on Day 1 Gemcitabine 1250 mg/m 2 on Days 1 and 8 Placebo* Six 3-wk cycles *Bevacizumab or placebo continued until disease progression. Placebo arm split into high/low dose to maintain blinding for bevacizumab treatment; both placebo groups were pooled for analysis. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

45 AVAiL: Resultados eficacia Outcome Cisplatin/Gemcitabine + Median PFS, mos [1] HR: 0.75* P =.003 Median OS, mos [2] HR: 0.93* P =.420 Bevacizumab Bevacizumab Placebo 7.5 mg/kg 15 mg/kg (n = 347) (n = 345) (n = 351) HR: 0.82* P = HR: 1.03* P = Response rate, % [1] P <.0001* P =.0023* *Comparison vs placebo 1. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Reck M, et al. Ann Oncol. 2010;21:

46 AVAiL: Resultados Eficacia bility of PF FS (%) Possi 1.0 PFS 0.8 CG + placebo 0.8 CG + placebo CG + bevacizumab b CG + bevacizumab mg/kg mg/kg Time (mos) End Point CG + Placebo CG + Bevacizumab (7.5 mg/kg) PFS Time (mos) CG + Bevacizumab (15 mg/kg) PFS, HR (95% CI) NA 0.75 ( ) 0.82 ( ) P =.0026 P =.0301 RR, % (P <.0001) 30 (P <.017) Median survival, mos HR (-) 092(P 0.92 =.3664) 102(P 1.02 =.8420) 1. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Reck M, et al. Ann Oncol. 2010;21: Reprinted with permission American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

47 INTRODUCCIÓN:? 1 TRATAMIENTO CPNM / AVANZADO ó METÁSTASICO USO DE BIOMARCADORES EN EL PLAN TERAPEUTICO CASO CLÍNICO CONCEPTOS? 2 DIAGNÓSTICO? 3 PRIMERA LÍNEA? 4? 5? 6? 7? 8 MANTENIMIENTO SEGUNDA LÍNEA EGFR y AKT RESITENCIA EGFR VIA ANGIOGÉNESIS CONCLUSIONES &

48 Primera línea de tratamiento - Dado que el paciente presentaba buen estado general se plantea la administración de quimioterapia con intención paliativa - El 10/03/2008 inicia Cisplatino 80 mg/m 2 (día 1), Vinorelbina 25 mg/m 2 (días 1 y 8) y Bevacizumab 14 mg/kg (día 1) cada 3 semanas, dentro de ensayo clínico - Toxicidades astenia G2, estreñimiento G2 e HTA G2

49 Primera línea de tratamiento TAC inicio TAC tras 3 ciclos

50 Primera línea de tratamiento - Evaluado tras 3 y 6 ciclos como respuesta parcial, con disminución de la masa hiliar izquierda, y sin presentar aumento del derrame pleural - En julio de 2008 completa 6 ciclos - Continúa con bevacizumab de mantenimiento, que se suspende en agosto de 2008 por HTA G3 no controlada

51 PREGUNTA 3 Respecto al tratamiento de mantenimiento, señalar la respuesta correcta: 1. Solo se utiliza en caso de respuesta a primera línea. 2. Erlotinib solo se plantea en tumores no escamosos. 3. El mantenimiento con bevacizumab se plantea en pacientes que ya lo han recibido desde el inicio en combinación con quimioterapia. 4. Pemetrexed ofrece un beneficio en supervivencia de 6 meses respecto a placebo.

52 Tratamiento de Mantenimiento en CPCNP Abordaje clásico Tratamiento 1ª L Dobletes Platino (4 6 ciclos) Esperar y Observar Segundas y sucesivas líneas Diagnóstico RC/RP/EE PE PE Tratamiento de Mantenimiento Tratamiento Mantenimiento Aumento tiempo a PE Diagnóstico RC/RP/EE PE PE

53 MANTENIMIENTO: Temas de debate QUIMIOTERAPIA o TKI? Continuar agente de 1ª línea o nuevo fármaco? Varía el tratamiento según la histología? Cuál es el mejor tratamiento según status EGFR? La respuesta a 1ª línea (OR/EE) condiciona el tratamiento de mantenimiento posterior?

54 JMEN: Diseño del estudio Fase III, doble ciego, controlado con placebo. CPCNP avanzado PS 0-1 Factores de estratificación: Sexo. Estadio (IIIB vs. IV). ECOG PS (0 vs. 1). 4 ciclos de un doblete basado en platino* Fármaco (que acmpaña a platino) en inducción. Mejor respuesta a la inducción (RC/RP vs. EE). No PE n=663 Pemetrexed 500 mg/m 2, d1, q21d + BSC (n=441)** 2:1 Placebo, d1, q21d + BSC (n=222)** Objetivo primario: PE PE SLP en todos los pacientes. Metástasis cerebrales. No estratifica por histología. * Cis/paclitaxel; cis/gem; cis/doc; carbo/paclitaxel; carbo/gem; carbo/doc. ** Vitamina B 12, folato y dexametasona en los dos brazos. Ciuleanu et al. Lancet 2009; 374:

55 Supervivencia libre progresión (Población intención a tratar)* Progr ression- -free Pr robabili ity PLA 2.0 months HR=0.60 (95% CI: ) p< PEM 4.0 months Time (months) *Based on the independently reviewed population (N=581: PEM=387, PLA=194).. CI=confidence interval; HR=hazard ratio; PEM=pemetrexed; PLA=placebo.

56 Supervivencia global (Población intención a tratar)* Surviva al Proba ability PLA 10.6 months HR=0.79 (95% CI: ) p=0.012 PEM 13.4 months Time (months) *Based on the ITT population, assessed by investigators (N=663). CI=confidence interval; HR=hazard ratio; PEM=pemetrexed; PLA=placebo.

57 Supervivencia libre progresión- No escamosos (Población intención a tratar)* Progres ssion-fr ree Pro obability y PLA 2.6 months HR=0.44 (95% CI: ) p< PEM 4.5 months Time (months) *Based on the ITT population, assessed by investigators (N=663). CI=confidence interval; HR=hazard ratio; PEM=pemetrexed; PLA=placebo.

58 Supervivencia global- No escamosos(población intención a tratar)* Surv vival Pro obabilit ty HR=0.70 (95% CI: ) p= PEM months PLA 10.3 months Time (months) *Based on the ITT population, assessed by investigators (N=663). CI=confidence interval; HR=hazard ratio; PEM=pemetrexed; PLA=placebo.

59 PARAMOUNT: Diseño del estudio Study Treatment Period Induction Therapy (4 cycles) 21 to 42 Days Maintenance Therapy (Until PD) Progression Patients enrolled if: Nonsquamous NSCLC CR, No prior systemic treatment for PR, SD lung cancer ECOG PS 0/1 500 mg/m 2 Pemetrexed + 75 mg/m 2 Cisplatin, d1, q21d 500 mg/m 2 Pemetrexed + BSC, d1, q21d 21R 2:1 Randomization Placebo + BSC, d1, q21d Stratified for: PS (0 vs 1) Disease stage (IIIB vs IV) prior to induction Response to induction (CR/PR vs SD) PD Randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study Folic acid and vitamin B12 administered to both arms

60 TKI EN MANTENIMIENTO Reference n Therapy Primary endpoint p value for primary endpoint Cappuzzo Erlotinib PFS <0.001 Miller Erlotinib + bevacizumab b PFS Pérol Erlotinib PFS Takeda Gefitinib OS 0.11 Gaafar Gefitinib OS Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Miller, et al. ASCO Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Takeda, et al. JCO 2010; 5. Gaafar, et al. ASCO 2010

61 Diseño del estudio SATURN CPCNP avanzado N= ciclos de un doblete basado en platino* No PE n=889 Tarceva 150 mg/día 1:1 PE Obligatorio el envío de tumor Factores de estratificación: EGFR IHQ (positiva vs. negativa vs. indeterminado) Estadio (IIIB vs. IV) ECOG PS (0 vs. 1) Régimen de QT (cis/gem vs. carbo/doc. vs. otros) Placebo Objetivos coprimarios: PE SLP en todos los pacientes SLP en pacientes con tumores con IHQ EGFR + Objetivos secundarios: SG en todos los pacientes y los pacientes con tumores IHQ EGFR +; SLP y SG en pacientes con tumores con IHQ EGFR-; análisis de biomarcadores; seguridad; tiempo hasta la progresión de los síntomas; calidad de vida. Hábito tabáquico (actual vs. ex-fumador vs. nunca) Región. *Cisplatino/paclitaxel; cisplatino/gemcitabina; cisplatino/docetaxel; cisplatino/vinorelbina; carboplatino/gemcitabina; carboplatino/docetaxel; carboplatino/paclitaxel EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; IHQ = inmunohistoquímica.

62 Tratamiento de mantenimiento con erlotinib PFS Erlotinib OS Erlotinib (n=437) 0.8 Placebo (n=447) 0.8 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) Probabil lity HR=0.71 ( ) HR=0.81 ( ) Log-rank p< Log-rank p= Time (weeks) Time (months) Cappuzzo, et al. Lancet Oncology 2010

63 SATURN: SLP en EGFR IHQ+ (objetivo coprimario) ad de SLP Pro obabilid 1,0 08 0,8 06 0,6 04 0,4 02 0,2 Tarceva Placebo SLP a las 12 semanas (%) SLP a las 24 semanas (%) HR=0,69 (0,58 0,82) Log-rank p<0,0001 Tarceva (n=307) Placebo (n=311) Tiempo (semanas) *La SLP se mide desde el momento de la aleatorización en la fase de mantenimiento; las evaluaciones se realizan cada 6 semanas Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):407s (Abs. 8001)

64 SATURN: SLP POR HISTOLOGÍA Adenocarcinoma Carcinoma de célula escamosa 1,0 0,8 1,0 HR=0,60 (0,48-0,75) HR=0,76 (0,60-0,95) Log-rank p<0,0001 0,8 Log-rank p=0,0148 0,6 0,4 Tarceva (n=204) Placebo (n=197) 0,6 0,4 Tarceva (n=166) Placebo (n=193) 0,2 0, % aumento de SLP 32% aumento de SLP Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):407s (Abs. 8001)

65 SG según el estado mutacional de EGFR EGFR mutación+ EGFR wild-type HR=0,83 (0,34 2,02) HR=0,77 (0,61 0,97) 1,0 Log-rank p=0,6810 1,0 Log-rank p=0,0243 Propa abilidad de SG 0,8 0,6 0,4 0,2 Tarceva (n=22) Mediana: NR Placebo (n=27)* Mediana: 23, Tiempo (meses) 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Tarceva (n=199) Mediana: 11,3 Placebo (n=189) Mediana: 10, Tiempo (meses) * El 67% de los pacientes con mutación positiva de EGFR en el brazo de placebo recibieron una segunda línea con EGFR TKI

66 SATURN: SG con erlotinib ib según la quimioterapia de primera línea SD CR/PR HR=0.72 ( ) HR=0.94 ( ) Probability Log-rank p= Erlotinib (n=252) Placebo (n=235) Log-rank p= Erlotinib (n=184) Placebo (n=210) Time (months) Time (months) OS is measured from time of randomisation onto the maintenance phase Coudert, et al. ELCC 2010

67 ATLAS: Diseño del estudio CPCNP avanzado quimionaïve N=1,160 4 ciclos de 1ªlínea quimioterapia* + Avastin Avastin + Tarceva hasta PE Non-PD Unblind Tratamiento n=768 (66%) 1:1 a la PE post-progresión Avastin + Placebo hasta PE Criterios de selección: CPCNP estadio III/IV. Objetivo principal ECOG performance status t 0-1. SLP en todos los pts. aleatorizados. Factores de estratificación: Objetivos secundarios Género. SG. Hábito tabáquico (nunca vs. Seguridad. d ex/actual). Objetivos exploratorios ECOG performance status (0 vs. >1). Análisis de biomarcadores (IHQ, Régimen de quimioterapia. FISH, mutación de EGFR & K-Ras). Carboplatino/paclitaxel; cisplatino/vinorelbina; carbo o cisplatino/gemcitabina; carbo o cisplatino/docetaxel.

68 ATLAS: Supervivencia libre de progresión (población ITT; evaluación por el investigador) 1,0 Proporció ón sin eve ento 0,8 0,6 04 0,4 0,2 Avastin + Placebo (n=373) Avastin + Tarceva (n=370) HR=0,722 (0, ) Log-rank P=0,0012 0, Supervivencia libre de progresión (meses) Nº de pacientes a riesgo Ava + Placebo Ava + Tarceva

69 Segunda línea de tratamiento - En mayo de 2.009, en TAC de control se aprecia progresión de la masa pulmonar, implantes pleurales y nódulos pulmonares bilaterales - El paciente mantiene buen estado general, practicamente asintomático - Inicia Quimioterapia? Cuidado de soporte? TKI?...

70 PREGUNTA 4 Qué afirmación ió es FALSA?: 1. Pemetrexed o Docetaxel son opciones válidas en segunda línea de tratamiento. 2. Erlotinib está autorizado en segunda línea pacientes con y sin mutaciones en EGFR. 3. Hasta un 50% de los pacientes con CPNCP estadio IV no reciben tratamiento de segunda línea. 4. El tratamiento de elección es un doblete de quimioterapia.

71 TAC inicio Pemetrexed TAC tras 3 ciclos

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74 Recommendaciones ASCO 2009 Quimioterapia de segunda línea Recommendation B1. Docetaxel, erlotinib, gefitinib, gf or pemetrexed is acceptable as second line therapy for patients with advanced non small cell lung cancer with adequate performance status t when the disease has progressed during or after first line, platinum based therapy. Recommendation B2. The evidence does not support the selection of a specific second line chemotherapy drugor combination based on age alone. Stage IV NSCLC slide set. American Society of Clinical Oncology All rights reserved

75 INTRODUCCIÓN:? 1 TRATAMIENTO CPNM / AVANZADO ó METÁSTASICO USO DE BIOMARCADORES EN EL PLAN TERAPEUTICO CASO CLÍNICO CONCEPTOS? 2 DIAGNÓSTICO? 3 PRIMERA LÍNEA? 4? 5? 6? 7? 8 MANTENIMIENTO SEGUNDA LÍNEA EGFR y AKT RESITENCIA EGFR VIA ANGIOGÉNESIS CONCLUSIONES &

76 Segunda-Tercera línea de tratamiento -En mayo de 2009 inicia Pemetrexed 500 mg/m2 cada 3 semanas por progresión de la masa pulmonar, implantes pleurales y nódulos pulmonares bilaterales. -Evaluado como EE a los 6 ciclos suspende QT en septiembre. -En diciembre de 2009, se objetiva progresión por aumento de la lesión diana de 25%, ante el buen estado general se retrasa inicio de tercera línea.

77 Tercera línea de tratamiento -En marzo de 2010 el aumento de la lesión en LII era del 50%. -En este periodo se pidió a Anatomía Patológica la determinación de mutaciones en el EGFR, resultando mutado para el exón 21.

78 PREGUNTA 6 Que le recomendarías en este momento al paciente: 1. Inicio i de tratamiento t t con capecitabina, tramitado como indicación fuera de ficha técnica. 2. Inicio de Erlotinib 150 mg/día. 3. Demorar el inicio del tratamiento hasta que el aumento de alguna lesión sea > al 80% como recomiendan los criterios RECIST. 4. Inicio de Crizotinib 250 mg / 12, por presentar mutaciones positivas.

79 Tercera línea de tratamiento -Tras 3 ciclos se observa respuesta parcial (la masa LII pasa de 73 mm a 26 mm). -Es necesario reducir la dosis a 100 mg/día por acné G3 y paroniquias G2. -Posteriormente se vuelve a erlotinib 150 mg/día, hasta que en marzo de se produce nueva progresión.

80 EGFR en CPNM INHIBIDORES TIROSÍN QUINASA ANTICUERPOS BIOMARCADORES EXPLORATORIOS ESTATUS MUTACIONAL NÚMERO COPIAS GEN FISH EXPRESIÓN POR IQ NO FUMADORES, MUJERES, ETNIA K-RAS

81 Activación EGFR Shc PI3-K Grb2 Sos-1 AKT mtor MEKK-1 MKK-7 JNK Ras Raf MEK ERK

82 Activación EGFR Shc PI3-K Grb2 Sos-1 AKT mtor MEKK-1 MKK-7 JNK Ras Raf MEK ERK

83 Activación EGFR Shc PI3-K Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK Resistancia Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

84 Cromosoma 7 EGFR transcripto EGFR proteína (170 kda) EGFR Exones 1 16 Dominio extracelular Exón 17 Dominio transmembrana Exones Tyrosine-kinase domain Exones Dominio regulatorio

85 HER-2 CETUXIMAB Hubbard S.R. EGF receptor inhibition: Attacks on multiple fronts(2005) Cancer Cell, 7 (4), pp