Hasta que resolvamos definitivamente el MISTERIO DE LA PREVENCIÓN en el cáncer de mama, que AFORTUNADAS serían nuestras pacientes si le pudiésemos

Transcripción

1 CARCINOMA DUCTAL IN SITU MANEJO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO Prof. Dr. Néstor C. Garello Profesor Adjunto - IIº Cátedra de Ginecología Universidad Nacional de Córdoba - Argentina

2 Hasta que resolvamos definitivamente el MISTERIO DE LA PREVENCIÓN en el cáncer de mama, que AFORTUNADAS serían nuestras pacientes si le pudiésemos asegurar el diagnóstico de lesiones NO INVASORAS, NO PALPABLES Y POTENCIALMENTE CURABLES.

3 CDIS Mientras que la detección de una lesión maligna antes de la invasión es la situación ideal, la selección del tratamiento óptimo sigue siendo una dificultad para el médico y la paciente, debido a la incapacidad de predecir el riesgo de desarrollar un cáncer invasor y la posibilidad de recurrencia de cada lesión. J. P. Brown, Diagn. Histopath. 18:3, ; 2012

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5 Cáncer de Mama Frecuencia CDIS 3% 20-35% Tumor menor 10 mm 10% 30-35% Axila negativa (A.P.) 55% 75%

6 CDIS Biopsias Radioquiúrgicas AUTOR Nº % Cáncer % CDIS Alexander Francheschi Knutzen Meyer Schwartz Wilhelm Silverstein Del Castillo y cols

7 CDIS Generalidades (I) casos en USA en el año La mayoría no palpables y descubiertos por mamografía. Es una proliferación de células cancerosas dentro del sistema ductolobulillar, sin invasión a la microscopía óptica. Generalmente tienen una distribución segmentaria y unicéntrica; el pezón y región retroareolar están comúnmente comprometidos y con frecuencia son unifocales % de los cánceres detectables por mamografía son CDIS. Bleiweiss IJ, up-to date, 2004.

8 CDIS Generalidades (II) Se destaca un notable en el diagnóstico de CDIS subclínicos en mujeres < y > de 50 años, tanto blancas como negras. La mamografía usualmente subestima el tamaño del CDIS. Las microcalcificaciones son la presentación mamográfica más común. Los CDIS pobremente diferenciados están asociados con calcificaciones vacías de grano grueso, las que comúnmente se desarrollan en los detritos necróticos del tumor. Los CDIS bien diferenciados están usualmente asociados a microcalcificaciones finas y granulares. Silverstein MJ. (ed) DCIS of the Breast pp , 1997.

9 CDIS DIAGNOSTICO (I) La mayoría de los CDIS (90-95%) se presentan con microcalcificaciones en la Mx; el 5-10% restante se manifiestan a través de masa palpable o derrame. Cuando el diagnóstico es inducido por microcalcificaciones: CDIS (65%); CDIS con invasión inicial (32%); CDInv(4%). Los focos de invasión se asocian más frecuentemente con calcificaciones en grupos más extensos 11mm (40%) vs 1-10mm (26%); calcificaciones lineales (44%) vs granulares (29%). Boughey JC, et al. The Oncologist 12: ; 2007.

10 CDIS DIAGNOSTICO (II) La mamografía sigue siendo el método imagenológico de elección para el diagnóstico del CDIS. En ciertos casos la RNM con gadolinio puede tener mayor sensibilidad que la mamografía: enfermedad residual (97% vs 87%); Ca. Invasor oculto (86% vs 14%) y lesiones multicentricas (94% vs 38%). En estudios de autopsias se identificaron focos de CDIS en 10-15% de mujeres fallecidas sin diagnóstico de cáncer de mama. Boughey JC, et al. The Oncologist 12: ; 2007.

11 Modelo de carcinogénesis mamaria Baja frecuencia de Alt. Genéticas han sido demostradas en HDSA y tejido normal Valor Precursor?? HDA comparte alteraciones genéticas con CDIS y es probable parte de su espectro lesional. Numerosas evidencias genéticas y moleculares CDIS (A.G.) precursor de Ca. Invasor. EPITELIO NORMAL HD Habitual (HDSA) HDA CDIS (B.G.) CDIS (A.G.) Hay pocos datos acerca de otras lesiones proliferativas (papilomas Adenosis esclerosante, etc.) Mutación E-Cadherin. LOH y CGH indican similitud entre HLA y CLIS que representan precursores más que indicadores de riesgo.?? HLA - CLIS Ca Lobulillar invasor Variedades Especiales (Medular Tubular) Ca Ductal Invasor Ca. Invasor Metts Lakhani, S.R. et al. J of Pathology 187: , 1999.

12 Transición de hiperplasia a carcinoma invasor de mama CONCLUSIONES... Modelos animales (MU MTV HAN) proveen información acerca del desarrollo del Ca invasor a través de estados proliferativos. Estudios Histopatológicos demuestran la presencia de cambios proliferativos (HDA CDIS) asociados al Ca invasor; confiriéndoles mayor riesgo relativo para cáncer. Datos genéticos (FISH CGH LOH) le confieren un fuerte ROL PRECURSOR al CDIS de alto grado quien comparte alteraciones con el Ca invasor, con similar tendencia para la HDA. Lakhani, SR ; Journal of Pathology 187: ; 1999.

13 CDIS HETEROGENICIDAD: Clínica. Radiológica. Anátomo-patológica. Biológica. Terapéutica. Evolutiva.

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15 CDIS Orientación óptima y sección de la pieza operatoria

16 CDIS Clasificaciones MORFOLÓGICA: comedocarcinomas y no comedocarcinomas (cribiformes, papilares, micropapilares, sólidos). BELLAMY: agrega a la morfológica el grado nuclear: bajo grado (GN1), alto grado (GN2-3). HOLLAND: considera la diferenciación citonuclear, arquitectural y la polarización celular; bien diferenciados (necrosis rara), pobremente diferenciados (necrosis frecuente) Anthony S, et al. Am J Clin Pathol 115 (5); 2001.

17 CDIS Clasificaciones LAGIOS: considera grado nuclear, citoarquitectura y necrosis. LEAL: toma en cuenta la morfología nuclear (GN: 1-2-3). VAN-NUYS: los divide en alto grado (Grupo 3); no alto grado (Grupo 1: sin necrosis; Grupo 2: con necrosis). De acuerdo a la morfología nuclear (G: 1-2-3) y presencia de necrosis en luz ductal. Anthony S, et al. Am J Clin Pathol 115 (5); 2001.

18 CDIS Índice pronóstico Van-Nuys (IPVN) Toma en cuenta cuatro categorías asignándoles un score de 1 a 3 a cada una. TAMAÑO <1.5 cm cm >4.1 cm MÁRGENES >1 cm 1-9 mm <1 mm HISTOLOGÍA Bajo grado sin necrosis EDAD Bajo grado con necrosis Alto grado con o sin necrosis > <40 M.J. Silverstein / The American Journal of Surgery 186 (2003)

19 CDIS Índice pronóstico Van-Nuys (IPVN) Análisis retrospectivo en mujeres tratadas con cirugía conservadora + RXT, recurrencia actuarial a 10 años. Scorer % Este grupo no se beneficiaría con RXT Scorer % Este grupo recibe beneficios con RXT Scorer % Para este grupo recomiendan mastectomía NOTA: el IPVN requiere ser validado por estudios prospectivos randomizados. M.J. Silverstein / The American Journal of Surgery 186 (2003)

20 CDIS Características biológicas Alto Grado Bajo Grado Receptores estrogénicos <50% 90% Receptores progesterona <50% 90% Índice proliferación Alto Bajo Ploidia Aneupl. Diploide C-erb-B2 80% 10% P-53 40% 10% ALLRED DC in Silverstein MJ: Ductal Ca in situ of the Breast. 2nd ed, Philadelphia. Lippincott, Williams and Wilkins 37-48, 2002

21 CDIS - Recurrencias DEPENDEN: Extensión de la lesión. Multicentricidad. Extensión de la cirugía. Bordes comprometidos. Tipo histológico. Grado nuclear. Radioterapia.

22 CDIS - EORTC (I) Revisión histológica 863/1010 casos. Se confirmó Dx de CDIS en 775/863 (90%). En 45 (5%) lesiones proliferativas benignas (22 EPSA y 23 adenosis esclerosante). En 27 (3%) lesión invasora. En 13 (1.5%) sospecha de invasión. En 3 (0.5%) CLIS. Se pueden plantear dudas diagnósticas aún para patólogos experimentados en mastología. Bijker N, et al, J of Clin Oncol vol 19, Nº 8, pp: ; 2001.

23 CDIS - EORTC (II) Recurrencias y Mtts luego de TC: Recurrencia local: Edad <40 años (P: 0.02). Detección clínica CDIS (P: 0.008). Variante sólida y cribiforme (P: 0.012). Márgenes comprometidos (P: ). Escisión sin RXT (P: 0.009). Recurrencia invasora: No relacionada con tipo de CDIS (P: 0.63). Metástasis a distancia: Mayores en CDIS poco diferenciados (P: 0.01). Bijker N, et al, J of Clin Oncol vol 19, Nº 8, pp: ; 2001.

24 CDIS - Qué conocemos ahora? CDIS es considerado un precursor esencial del Ca Invasor. CDIS tiene excelente pronóstico (1% de enfermedad Mtts). La mastectomía asegura muy buen control local. La tumerectomía sola se asocia a un riesgo de recurrencia local de 1:4. El agregado de RXT disminuye este riesgo a la mitad (1:8). Burstein HJ. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium December 2002.

25 CDIS Qué ocurre luego de la recurrencia? RECURRENCIA Riesgo Mtts CDIS 2% Microinvasión 6% Invasor 12% La tasa de enfermedad Mtts luego de recurrencia invasora se vincula al tratamiento primario: Mastectomía 40% Tumorectormía + RXT 17% Tumorectomía 9% Cutuli B, et al. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium December 2002.

26 CDIS Un procedimiento seguro para conocer la extensión real de un CDIS, es a menudo dificultoso. El estado de los márgenes de resección es un fuerte factor pronóstico de recurrencia. Schnitt SJ, et al. Cancer 74: ; 1994.

27 CDIS - Estudio de los márgenes Tumorectomía + RXT (n: 894) 701 impronta citológica 193 histología convencional 1.3% 13.8% Recurrencia local La impronta citológica fue de alta sensibilidad (99%) y especificidad (98%) para la evaluación intraoperatoria de los márgenes quirúrgicos en el CDIS. Cox CE, et al. The Breast. Bland and Copeland 1998; pp

28 Human Pathology (2011) In Press CONCLUSIÓN: La combinación del porcentaje de cortes con CDIS dentro del espécimen y el número de ductos con CDIS vecinos al margen de escisión resultan de gran valor predictivo para enfermedad residual.

29 Tasa de eventos ipsilaterales de acuerdo a los márgenes y tipo de tratamiento.

30 Sobrevida Libre de Eventos Ipsilaterales Tratamientos Márgenes CONCLUSIÓN: Los cirujanos juegan un rol crítico tanto en la elección del tratamiento, como en la obtención de márgenes adecuados e indicación de la RXT; todos elementos cruciales para el éxito terapéutico en CDIS.

31 CONSIDERACIONES QUIRÚRGICAS: Selección del tipo de biopsia diagnóstica. Indicación de cirugía conservadora vs. mastectomía. Manejo del trayecto de la biopsia core al momento de la cirugía definitiva. Efecto de las re-excisiones en el control local. Manejo de la pieza quirúrgica.

32 CDIS - Selección terapéutica CONSIDERAR: Distribución del tumor en la mama. Tamaño y extensión de la lesión. Adecuada escisión. Características histológicas.

33 CDIS Cirugía conservadora + RXT y Recurrencias Microcalcificaciones residuales en mamografía post biopsia. Comedonecrosis. Positividad de márgenes. Edad <50 años. Derrame sanguíneo por pezón. Collaborative Group Study. Cancer J Sci Am 2: ; 1996.

34 N:3729

35 N:3729

36 International Collaborative Study of Breast Conservation Surgery With Radiation Treatment N:1003

37 International Collaborative Study of Breast Conservation Surgery With Radiation Treatment N:1003 CONCLUSIONES: La magnitud del margen negativo es sustancialmente menor (2mm) cuando se agregará RXT, que cuando ésta será omitida (10mm). Prevenir la recurrencia local con RXT resultará una mejor estrategia a largo plazo, que postergar su uso para cuando se realice el rescate pos-recurrencia.

38 Ipsilateral Breast Events and Contralateral Breast Events After Local Excision Without Breast Irradiation in the Eastern Cooperative Oncology Group E5194 Study Bajo Grado AltoGrado CONCLUSIONES: Pacientes con CDIS de alto grado NO son candidatas para cuadrantectomía sin RXT. En mujeres con CDIS de bajo grado o intermedio, si bien la tasa de recurrencias a 5 años es razonablemente baja (6.1%), sería prudente esperar un seguimiento mayor antes de tomar una determinación. Hughes LL, et al: J Clin Oncol 27 (32), 2009:

39 N: : NO Boost; 79: Boost. 8 Recurrencias en NO Boost NO BOOST CONCLUSIÓN: De acuerdo a los resultados y a la evidencia disponible, el Boost, debiera ser considerado en mujeres jóvenes, con márgenes próximos o comprometidos y presencia de necrosis.

40 N: (39%) RXT Convencional (50Gy en 25 F.). 162 (61%) RXT Hipofraccionada: 119:42Gy en 16 F. 43:40Gy en 16 F + Boost 12.5 Gy.

41 CONCLUSIÓN: En CDIS la RXT hipofraccionada ofrece resultados similares en control locorregional, que la RXT convencional.

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43 N:322: Tratadas con APBI RLR a 5 años 32 CDIS 79: Recomendables 139: Precaución 1.6% 4.8% 107: No recomendables 8.7% RLR a 5 años 0% CONCLUSIÓN: Resulta adecuado ofrecer APBI a pacientes con CDIS seleccionadas (> 50 años; unifocales < 3cm cm; márgenes negativos).

44 CDIS Receptor estrogénico (RE) y recurrencia En el NSABP B-24: TMX reduce 40% las recurrencias, independientemente del RE. Sin embargo, en 676 pacientes del NSABP B-24 con determinación de RE y randomizadas a TMX vs Placebo; TMX mostró una clara reducción de recurrencias en ER (+) (P= ), mientras que en ER (-) las diferencias no tuvieron significación estadística (P: 0.51). conocer los RE en CDIS, especialmente en los de alto grado, nos permitiría una indicación más racional del TMX Allred CD, et al. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium December 2002.

45 NSABP-B24; UK-ANZ DCIS

46 NSABP-B24; UK-ANZ DCIS

47 NSABP-B24; UK-ANZ DCIS CONCLUSIONES: El agregado de TMX a los tratamientos locales, reduce el riesgo de recurrencias. El beneficio del TMX y la RXT se limita a la recurrencia local invasora (39%) y al In Situ contralateral (60%).

48 CDIS El CDIS no metastatiza, no es una enfermedad sistémica; por lo tanto el tratamiento local es muy importante!!! Los objetivos de la cirugía conservadora son: Remover todas las microcalcificaciones sospechosas. Obtener márgenes negativos. La tendencia a escisiones subóptimas en mujeres jóvenes está asociada con altas tasas de recurrencias. Silvertein MJ. (ed) DCIS of the Breast 1997; pp

49 CDIS Nosotros necesitamos ayudar a la paciente a entender que su tratamiento está orientado a la prevención de una enfermedad que pone en riesgo su vida, el cáncer de mama invasor. La mujeres con CDIS creen que su riesgo de morir es similar al de las mujeres con cáncer invasor, pero no es así. Baxter N. Cancer J Clin 54: ; 2004.

50 CDIS - Opciones terapéuticas Mastectomía: Lesiones multicéntricas. Microcalcificaciones sospechosas difusas y extensas. Márgenes comprometidos persistentes. Mamas pequeñas con lesiones extensas. Contraindicaciones para RXT o RXT previa. Tumorectomía + RXT: Lesiones localizadas (mamografía clínica). Lesiones <4 cm. Tumorectomía sola: Lesiones pequeñas, bajo grado, con márgenes amplios (> 1 cm). Cuidadosa evaluación de riesgos y beneficios con la paciente. Morrow M, et al. Cancer J Clin 52: ; 2002.

51 Cirugía conservadora

52 Cirugía conservadora

53 Mastectomía con conservación de piel

54 Mastectomía con conservación de areola y pezón

55 CONCLUSIONES: En los casos con diagnóstico de DIN: Nunca realizar vaciamiento axilar. Solo investigar GC en casos particulares. En casos con GC + no realizar vaciamiento axilar hasta no tener la información diferida del componente invasor.

56 CDIS - Ganglio centinela? Publicación del Lee Moffitt Cancer Center, relata una incidencia del 9% de GC(+) en CDIS. Sería recomendable en pacientes de riesgo de invasión oculta: En lesiones de alto grado, extensas. En masas palpables. En aquellas que serán sometidas a mastectomía. Pendas S, et al. Cancer Control 11(4): , 2004.

57 CDIS

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59 Mastectomía: CDIS Microcalcificaciones extensas. Multicentricidad. Márgenes comprometidos post ampliación. Relación tamaño lesión mama. Conservación de la mama: Criterios clínicos y mamográficos para TC. Márgenes libres. Rol de la cirugía axilar: El vaciamiento axilar no está indicado. GC (mastectomia, tumor > 3cm, tumor palpable, sospecha de microinvasión).

60 Tratamiento radiante: CDIS Es estándar posterior a la cirugía conservadora. El consenso sugiere preferentemente el boost. La RXT postmastectomía no tiene indicación. En circunstancias especiales algunas pacientes pueden ser tratadas con cirugía conservadora solamente (bajo riesgo de recurrencia: tamaño, grado, márgenes, edad). Tratamiento hormonal: El TMX no está indicado en pacientes tratadas con mastectomías. Por el momento no está indicado el uso de inhibidores de aromatasa ni de trastuzumab en CDIS.

61 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. New York. NY. N:1868

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63 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. New York. NY.

64 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. New York. NY. CONCLUSIONES: clínico- riesgo en las El nomograma integra 10 variables patológicas que permiten establecer un individualizado de recurrencia ipsilateral, mujeres con CDIS y cirugía conservadora. Esta herramienta puede asistirnos en la decisión individual frente a varias opciones terapéuticas y ayudarnos a evitar SUB o SOBRETRATAMIENTOS de las lesiones no invasoras.

65 Perspectivas futuras: Protocolos en curso IBIS-II (Europa) Compara Anastrazole vs. Tamoxifeno en la prevención de recurrencias homolaterales y Ca. contralateral. NSABP B-35 (USA) Compara Tamoxifeno vs. Anastrazole en postmenopáusicas con CDIS (RE +) tratadas con cuadrantectomía + RXT. DCIS II trial (UK) Compara RXT vs. Observación en mujeres con CDIS (RE +) de bajo riesgo con tratamiento hormonal. RTOG Compara RXT + TMX vs. TMX en CDIS de bajo riesgo. Sakorafas GH, et al.cancer Treatment Reviews (2008) 34,

66 Esta paciente debería ser tratada con RXT, TMX, ambos o ninguno?

67 Si los parámetros clínicos y patológicos convencionales son insuficientemente precisos para medir el riesgo; qué otros factores pueden mejorar la evaluación del mismo?. Perfil molecular: Bajo Riesgo Alto Riesgo EN LOS PRÓXIMOS AÑOS ASISTIREMOS A UN ENFOQUE CADA VEZ MÁS SOFISTICADO PARA ESTRATIFICAR EL RIESGO E INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO DE LAS PACIENTES CON CDIS DE LA MAMA.

68 Lesiones No Invasoras de la Mama NUESTRA EXPERIENCIA Prof. Dr. René A. Del Castillo Prof. Dr. Néstor C. Garello y cols. IIº Cátedra de Ginecología U.N.C. I.M.G.O.

69 Lesiones No Invasoras N: 146 Período: Nº: 83 Período: Nº: 63 Patología Nº Ptes Nº Lesiones % Patología Nº Ptes Nº Lesiones % Lobulillar 13 14* 16.8 Ductal 56 57* 68.7 Paget 11 12* 14.5 Total Lobulillar Ductal 55 55* 87.4 Paget Total (*) 3 Casos Bilaterales (*) 1 en paciente masculino

70 Lesiones no invasoras Distribución etárea N: 143 Período: Nº: 80 Período: Nº: 63 Edad N % Edad N % > > TOTAL TOTAL

71 Lesiones no invasoras Edad Promedio N: Edades promedio en años Global Lobulillares Paget Ductales Período , ,5 52 Período: ,2 51,5 49,5 52,5

72 Lesiones no invasoras Sospecha Diagnóstica N: 146 Período: Nº: 83 Período: Nº: 63 Diagnóstico N % Diagnóstico N % Clínica Mamografía Cl + Mx Cl + Mx + Cit Cl + Cit Anatomía Patológica TOTAL % Clínica Mx Cl + Mx Cl + Mx + Otros Ecografía Cl + Eco Eco + Mx TOTAL %

73 Lesiones no invasoras Hallazgos Mamográficos N: 127 Período: Nº: 64 (19 s/mx) Mamografía N % Negativas Microcalcif Radiodensidad Distorsión trama TOTAL Período: Nº: 63 Mamografía N % Negativas 5 8 Microcalcif Radiodensidad Distorsión trama Micro + Otras RD + DT TOTAL %

74 Lesiones no invasoras Motivos de Consulta N: 143 Período: Nº: 80 Motivo de consulta N % Control Dolor Derrame Dolor + Derrame Tumor Prurito Ulceración Ulc. + Prurito + Derrame 4 5 TOTAL Período: Nº: 63 Motivo de consulta N % Control Nódulo Derrame Flagosis Prurito Erosión TOTAL

75 Lesiones no invasoras Ductales: Tratamientos N: 112 Período: Nº: 57 Tratamientos N % Mastectomías T.C Cuad. + RXT Cuad TOTAL Período: Nº: 55 Tratamientos N % Mastectomías 4* 7.2 T.C. 13** 23.6 Cuad. + RXT Cuad TOTAL * 3 con GC / 1 con GC + por MicroMtts. ** Todos con GC; promedio de Gl investigados: 2.

76 Lesiones no invasoras Recurrencias: 10 (6.8%) Período: / N: 146 A Pat. Tto. 1º TL. Enf. AP. Recid. Tto.Rec. Evol. CDIS Cuad. 1 año CDI Mast. c/vto.ax L.Enf. Paget Mastect. 9 años CDI Esc. L + RXT + QT L.Enf. CDIS* Mastect. 3 años CDIS Esc. L + RXT L.Enf. CDIS Cuad. 1 año CDI Esc. L + Vto.Ax + RXT L.Enf. CDIS T.C.+Vto.Ax+RXT 3 años CDI Mast. L.Enf. CDIS C + Rx T 10 años CDI Mast. c/vto. Ax. L.Enf. CDIS** T.C. + Vto.Ax.+RXT 10 años CDI Mast. L.Enf. CDIS T.C.+Vto.Ax.+RXT 3 años CDI Mast. L.Enf. CDIS Cuad. 6 años CDIS Mast.c/Vto.Ax. L.Enf. Paget BC + RXT 3 años CDI Mast.c/Vto.Ax. L.enf. (*)Hombre (**) Recurrencia en otro cuadrante.

77 Lesiones no invasoras Evolución Período: N: 143 DUCTALES (n: 111) N % Libre de enfermedad Fallecidas Fallecidas: otra causa Perdidas de Control LOBULILLARES (n: 17) Libre de enfermedad Perdidas de Control PAGET (n: 15) Libre de enfermedad Fallecidas: otra causa Perdidas de Control GLOBAL (n: 143) Libre de enfermedad Fallecidas Fallecidas: otra causa 3 2 Perdidas de Control

78 GRACIAS