Drepanocitosis. Alonso Nuñez Montiel José Guevara I. Tulio Arends. Olimpia Cristina Pérez Bandez

Transcripción

1 Drepanocitosis Alonso Nuñez Montiel José Guevara I Tulio Arends Olimpia Cristina Pérez Bandez

2 Drepanocitosis: Una trombofilia hereditaria Ted Wun y Ann Bunson Center for OncologyHematology Division of Hematology Oncology, Universidad de California, Sacramento Aixa Müller

3 Los procesos mayores patobiológicos que incluyen hemólisis, inflamación y activación endotelial contribuyen a las anormalidades de la coagulación en drepanocitosis

4 Drepanocitosis e iniciación de la generación de trombina Micropartículas de plaquetas, glóbulos rojos y monocitos activados y positivos para factor tisular En las crisis vaso oclusivas hay activación de las plaquetas

5 Alteraciones Hemostáticas en Drepanocitosis. Niveles aumentados (en condiciones basales y crisis vaso oclusivas). 1.Activación y agregación de plaquetas 2.Plaquetas y eritrocitos ricos en fosfatidil serina 3. Complejos trombinaantitrombina 4. Fragmento Protrombina F Complejos plasminaantiplasmina 6. Fibrinógeno y complejos fibrina -fibrinógeno 7.Fibrinopéptido A 8. Dímero D 9. Inhibidor activador plasminógeno Indican estado de hipercoagulabilidad

6 Alteraciones hemostáticas que promueven un edo. de hipercoagulabilidad en Drepanocitosis en condiciones basales y crisis vaso oclusivas Niveles disminuidos de Factores y proteínas anticoagulantes Factores V, XII, IX Proteínas C y S Prekalicreína Kininógeno alto PM Indican estado de hipercoagulabilidad en drepanocitosis

7 Sistema de Contacto de la coagulación está disminuido en Drepanocitosis En condiciones basales y más en crisis vaso oclusivas Kininógeno alto PM Cofactor BRADIKININA potente péptido proinflamatorio PREKALICREÍNA activada a formar Kalicreína F XII, kininógeno alto PM y prekalicreína

8 La activación del Sistema de Contacto de la Coagulación constituido por mediadores de la inflamación (incluyendo dolor y vasodilatación local), puede jugar un papel en la alteración de la vía inflamatoria, así como anormalidades en la vía de la coagulación, contribuyen a la fisiopatología de la enfermedad drepanocítica

9 Sistema Fibrinolítico Niveles plasmáticos disminuidos del Inhibidor 1 del Activador del Plasminógeno en drepanocitosis (en condiciones basales y crisis vaso oclusivas) Complejo Plasmina- Antiplasmina en condiciones basales

10 Dímero D elevado pre-crisis dolorosa en Drepanocitosis La frecuencia de crisis dolorosa se correlaciona con la extensión de la actividad fibrinolítica fuera de crisis, sugiriendo que los niveles de Dímero D predicen la frecuencia de las crisis vaso oclusivas

11 Marcadores de la activación de plaquetas aumentados en Drepanocitosis por citofluorimetría P selectina CD63 Glicoproteína activada IIb-IIa Factor 3 y Factor 4 solubles plasmáticos B tromboglobulina Ligando soluble CD40 derivado de plaquetas Aumento de la activación de la adherencia plaquetaria al fibrinógeno Aumento de plaquetas ricas en fosfatidil serina pueden acelerar la activación de la coagulación

12 Exposición anormal de la fosfatidil serina de la membrana de los drepanocitos altera su adhesividad La fosfatidil serina es un sitio de acoplamiento de las proteínas procoagulantes La alteración de la adhesividad del drepanocito lleva a aumento del tiempo del tránsito capilar y éstasis y aumenta el potencial para la activación de los factores de la coagulación

13 Depleción de óxido nítrico y crisis hemolítica en Drepanocitosis Hb libre en plasma interactúa con óxido nítrico, generando especies de oxígeno reactivo y conduciendo a daño endotelial. Depleción de óxido nítrico predispone a trombosis

14 Depleción de óxido nítrico y crisis hemolítica en Drepanocitosis Hemo libre puede inducir expresión del factor tisular. La arginasa I liberada durante la hemólisis metaboliza la arginina que es el sustrato para la síntesis de ácido nítrico. Hemólisis Hb libre Argini na Trombosis Depleción de óxido nítrico predispone a trombosis Daño endote lial

15 Depleción de óxido nítrico y activación de la coagulación y crisis hemolítica en Drepanocitosis

16 Drepanocitosis, una enfermedad inflamatoria crónica. Hemólisis libera Hemo que activa células endoteliales y monocitos que producen citoquinas proinflamatorias TNFalfa y IL1 beta C. endoteliales activadas expresan aumento de moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1, P-selectina y E-selectina y reclutan leucocitos Plaquetas pueden formar agregados con leucocitos circulantes. Neutrófilos activados se adhieren al endotelio e inician crisis vaso oclusivas capturando drepanocitos

17 Vaso oclusión en drepanocitosis una cascada de interacciones de eritrocitos, neutrófilos y células endoteliales C. endoteliales activadas con aumento de la expresión de moléculas de adhesión reclutan neutrófilos

18 Implicaciones terapéuticas de la activación del sistema hemostático en drepanocitosis Inhibidores de las plaquetas Prasugrel no disminuyó las crisis drepanocíticas en niños y adolescentes. Terapia con anticoagulantes en ausencia de trombosis Acenocoumarol no redujo crisis aunque redujo niveles protrombina F1.2, complejos trombina-antitrombina, fragmentos dímero D. Heparina bajo PM a dosis terapéutica en crisis aguda 253 pacientes N días hospitalizados 7 vs 12 y duración de la crisis Heparina Usar en hospitalizados a dosis profilácticas Rivaroxaban y apixaban en estudio

19 Aumento de eventos tromboembólicos en embarazadas drepanocíticas Tienen el riesgo mayor de muerte Más frecuente trombosis de venas cerebrales y TVP (1,5 a 5 veces) Factores de riesgo neumonía, crisis vaso oclusivas, Sx. de tórax agudo, DM Enfermedad. Tromboembó trombosis vena central lica es 1,5 a 5 veces más altas

20 Tratamiento de la prevención primaria o secundaria de la trombosis venosa profunda en drepanocitosis Dosis, intensidad y duración de la terapia igual a la de los otros pacientes Drepanocíticos hospitalizados deben recibir tromboprofilaxis n La Drepanocitosis es un edo. de hipercoagulación. Debe administrarse anticoagulación prolongada después de eventos trombóticos no provocados, para todos los paciente sin riesgo de sangrado Hospitalización es evento prolongado

21 Activación del sistema hemostático en drepanocitosis Ensayos clínicos han demostrado que la anticoagulación e inhibición plaquetaria alteran biomarcadores de activación de la hemostasia pero raramente se ha demostrado la mejoría clínica El manejo clínico debe ser igual al de otros pacientes con TVP

22 Crizanlizumab Anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína de adhesión P selectina, es un anti-p selectina Se una la molécula de adhesión P selectina en la superficie de células endoteliales y plaquetas dentro de los vasos sanguíneos causando bloqueo de P selectina

23 La molécula de adhesión P selectina en la membrana de plaquetas o células endoteliales

24 Crizanlizumab El bloqueo terapéutico de la molécula de adhesión P selectina puede prevenir las crisis vaso oclusivas en los pequeños vasos

25 La molécula de adhesión P selectina en la membrana de plaquetas o células endoteliales

26 Crizanlizumab Estudio SUSTAIN fase II Estudio multicéntrico, randomizado, controlado por placebo, doble ciego Ataga K Universidad Carolina del Norte Reduce la media de la tasa anual de de crisis de de dolor vasooclusivas por de oclusión dolor ((secuestro sequestro esplénico, S.tórax Sx. tórax agudo) agudo) en un 45,3%, en un en 45,3% comparación en comparación con placebo con placebo (1,63 vs. (1,63 2,98, vs 2,98, p = p=0,010) en pacientes pacientes con con o sin o sin terapia terapia con con hidroxiurea hidroxiurea Representa una novedosa opción terapéutica modificadora de la enfermedad ASH 2016

27 Crizanlizumab Estudio SUSTAIN fase II Ataga K Universidad Carolina del Norte Dosis altas (5,0 mg/kg), vs dosis bajas (2,5 mg/kg) y placebo en 198 pacientes. La reducción de la tasa anual de crisis dolorosas en el grupo con dosis altas fue 45,3% y hubo prolongación 2,9 veces del inicio de una nueva crisis con respecto al placebo En el grupo de dosis bajas, la tasa anual de crisis dolorosa se redujo en un 32,6%

28 Cómo y cuándo transfundir en drepanocitosis? Jo Howard United Kingdom and King s College, United Kingdom

29 Drepanocitosis Indicaciones de emergencia de las transfusiones Anemia aguda (parvovirus, infección B19, secuestro esplénico o hepático) Transfusión simple y llegar a Hb. base ACV isquémico Exanguinotransfusión Si Hb. inicial es baja Tx. simple

30 Drepanocitosis Indicaciones de emergencia de las transfusiones Dolor agudo no hay indicación de transfusión S. Tórax agudo no usar transfusión simple. Exanguino de acuerdo a la severidad (peor hipoxia, Sx. tórax agudo, aumento fr. resp.) Priapismo agudo Transfusión simple, pero si no responde exanguinotransfusión

31 Drepanocitosis Indicaciones de emergencia de las transfusiones Insuficiencia multiorgánica, hepatopatía aguda por drepanocitosis, sepsis severa. Exanguinotransfusión Ventajas exanguino Hb S sobrecarga Fe Aféresis eritrocitos, mejor que Tx. simples en pacientes que reciben transfusiones regulares y puede hacerse en niños con 20 kg

32 Drepanocitosis El uso de Inhibidores de las plaquetas no disminuyó las crisis drepanocíticas Terapia Anticoagulante en ausencia de trombosis no reducen crisis SS aunque reducen marcadores hemostáticos Contribuciones potenciales de la activación de la vía hemostática que promueven el edo. de hipercoagulabilidad HBPM a dosis terapéutica en crisis aguda SS disminuye número crisis Los drepanocíticos hospitalizados deben recibir tromboprofilaxis Dosis, intensidad y duración de la terapia anticoagulante de los drepanocíticos con TEV es igual a la de los otros pacientes Crizanlizumab en un anti P selectina que disminuye crisis dolorosa Aféresis eritrocitaria mejor que Tx. simples en pacientes que reciben transfusiones regulares. Disminuye Hb S y Fe

33 Gracias