Predicción de la estructura secundaria de proteínas usando máquinas de soporte vectorial

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1 ARTÍCULO CORTO redón de la estrutura seundara de proteínas usando máqunas de soporte vetoral roten seondary struture predton usng support vetor mahnes D. J. Delgado *, **, H. Arguello *, R. Torres ** Abstrat Among the omputatonal methods used for predtng seondary struture protens hghlghts the use of support vetor mahnes. Ths researh shows the predted seondary struture of proten from ts prmary amno ad sequene usng Support Vetor Mahnes. As nputs, n the proposed methodology, features are used from dfferent strutural motfs or text strngs assoated wth the prmary struture whh represents the seondary struture, suh as R-group and the probablty that the amno ad at poston adopts a entral partular seondary struture. For feature extraton method s used odng of sequenes n whh eah symbol n the prmary struture s assoated wth eah symbol n the seondary struture. The use of ths enodng method redues the dmensonalty of the data of thousands of haratersts only 220 of these. The results obtaned are omparable to those reported n the lterature, takng about 70% auray. Furthermore, t s possble to redue omputatonal ost n the onstruton of lassfers beause ths work models the problem of mult lassfaton as a group of bnary lassfers. Key words: odng methodology, support vetor mahnes, predton of proten seondary struture. Resumen Entre los métodos omputaonales utlzados para la predón de la estrutura seundara de proteínas, se destaa el uso de máqunas de soporte vetoral. Este trabajo de nvestgaón presenta la predón de la estrutura seundara de proteínas desde su seuena prmara de amnoádos usando Máqunas de Soporte Vetoral. Como entradas, en la metodología propuesta, se utlzan araterístas de los dferentes motvos estruturales o adenas de texto asoadas a la estrutura prmara que representa la estrutura seundara, tales omo el R-grupo y la probabldad de que el amnoádo en la posón entral adopte una determnada estrutura seundara. ara la extraón de araterístas se utlza un método de odfaón de seuenas en el que ada símbolo en la estrutura prmara se relaona on ada símbolo en la estrutura seundara. El uso de este método de odfaón permte redur la dmensonaldad de los datos de mles de araterístas a sólo 220 de estas. Los resultados obtendos son omparables a los regstrados en la lteratura, tenendo era de un 70% de presón. Además, se logra redur los ostos omputaonales en la onstruón de los lasfadores debdo a que este trabajo modela el problema de mult-lasfaón omo un grupo de lasfadores bnaros. alabras Clave: máqunas de soporte vetoral, metodología de odfaón, predón de la estrutura seundara de proteínas. Rebdo: mayo 18 de 2011 Aprobado: juno 29 de 2012 * Grupo de Investgaón en Ingenería Boméda GIIB, Unversdad Industral de Santander, Colomba. ** Grupo de Investgaón en Boquíma y Mrobología GIBIM, Unversdad Industral de Santander, Colomba djdelgad@us.edu.o, harguello@us.edu.o, rtorres@us.edu.o Rev. redón Colomb. de Botenol. la estrutura Vol. seundara XIV No. 1 de Julo proteínas usando máqunas de soporte vetoral 233

2 Introduón Las proteínas son maromoléulas polméras onsttudas por adenas lneales de 20 dferentes amnoádos (aa), a estas adenas se les denomna estruturas prmaras, estas adenas de aa generan tres grandes grupos estruturales al nteror de las proteínas: las héles o estruturas a(h), las lámnas o estruturas b(e) y las onformaones ol (C), ver fgura 1. A estas onformaones se les denomna estruturas seundaras. En este trabajo se propone una metodología de predón para la estrutura seundara de proteínas que reduza el número de araterístas meddas para la reaón de máqunas de aprendzaje que nferan el ontendo estrutural de una proteína. Dversos han sdo los métodos omputaonales utlzados para preder la estrutura seundara de una proteína desde su seuena prmara de amnoádos; estos métodos nluyen: aquellos basados en la omposón de los amnoádos (Chou, 1980; Nakashma et al, 1985; Muskal and Km, 1992), redes neuronales (Rost and Sander, 1993b), modelos oultos Markov (HMM) (Hubbard and ark, 1995) y máqunas de soporte vetoral (MSV). Hoy en día las MSV están sendo usadas para la soluón de problemas en bonformáta, más que otras herramentas. La predón de la estrutura seundara de proteínas no es la exepón (Hua and Sun, 2001). reder la estrutura seundara de una proteína puede analzarse omo un típo problema de reonomento o lasfaón de patrones, en el ual ada aa en la estrutura prmara, debe ser lasfado en uno de los tres dferentes grupos estruturales: héles-α, lámnas-β o ol. Este problema de lasfaón se puede abordar medante la lasfaón de los patrones que generan las representaones textuales de la estrutura prmara y seundara, ver fgura 2. Dhas representaones son generadas por dos alfabetos, el alfabeto que representa la estrutura prmara el ual ontene los símbolos que representan a los 20 amnoádos de los uales se omponen la mayor parte de las proteínas, este alfabeto se denomnará Σ = {A,R,N,D,C,E,Q,G,H,I,L,M,F,,S,T,W,Y,V}. El segundo alfabeto, el ual representa smbólamente los dferentes motvos estruturales que pueden tener los dferentes amnoádos se denomnará Γ = {E,H,C}. Donde E representa a las lámnas-β, H a las héles-α y C a las estruturas ol. Con estos onjuntos de símbolos se puede representar textualmente tanto a la estrutura prmara omo la estrutura seundara. Metodología Las máqunas de soporte vetoral ara abordar el problema de lasfaón de patrones asoado a la predón de la estrutura seundara de una proteína se neesta de una herramenta matemáta que permta lasfar las araterístas extraídas de las adenas de arateres que representan las es- Fgura 1: Representaones estruturales de una proteína. (a) Estrutura prmara, (b) y () estrutura seundara, (b) son las Héles-α y () son las lámnas-β. 234 Rev. Colomb. Botenol. Vol. XIV No. 1 Julo

3 Fgura 2: Representaón smplfada para la estrutura seundara de una proteína. truturas prmaras y que se asoan on su respetva estrutura seundara. En este trabajo la herramenta usada fueron las máqunas de soporte vetoral (MSV) las uales son un método efetvo en el área de reonomento de patrones en general. Una tarea de lasfaón o reonomento de patrones generalmente neesta de un onjunto de datos para entrenamento y otro para realzar las pruebas. Cada nstana en el onjunto de entrenamento tene un valor objetvo (etqueta de lase) y varos atrbutos (araterístas). La meta de una MSV es generar un modelo que sea apaz de preder orretamente los valores objetvo de alguna nstana perteneente al grupo de pruebas sn onoer ómo está etquetado, para luego poder extrapolar dho modelo a ualquer ndvduo perteneente al unverso del ual se tomaron los ejemplos de entrenamento. ara generar un modelo de lasfaón se parte de un onjunto de entrenamento onsttudo por parejas (x, y) = 1,2,...,/, donde x n e y { 1, + 1} / y / es el número de ejemplos de entrenamento. Una MSV (Vapnk, 1995; Cortes and Vapnk, 1995) requere de la soluón del sguente problema de optmzaón, ver euaón 1. Donde W T φ(x) + b representa el hperplano de separaón, C ontrola el equlbro entre la omplejdad de la máquna y el número de puntos no separables por un hperplano, ξ mde la desvaón de un punto x del punto de separaón W T φ(x) + b. Los vetores x son mapeados a un espao dmensonal mayor por la funón φ. Las MSV busan un hperplano que reale una separaón lneal que tenga un margen de separaón máxmo entre los grupos a lasfar. C > 0 permte el balane entre maxmzar el margen y mnmzar el error. Además, K(X, Xj) φ(x) T φ(xj) es llamada la funón kernel. La base de datos mn 1 1 T WWC Wb,, 2 1 T sujetoa: y,( W ( x) b) 1, 0 ara elaborar el algortmo de predón de la estrutura seundara de proteínas es neesaro ontar on (1) una buena oleón de seuenas de péptdos (adenas de texto que representan la estrutura prmara), los uales se deben usar para poder enseñarle a una máquna de aprendzaje las araterístas que deben tener las dferentes ombnaones de segmentos de proteínas que pueden formar los dferentes motvos estruturales (adena de texto asoada a la estrutura prmara que representa la estrutura seundara). Así omo tambén se deben usar otros péptdos para probar el orreto aprendzaje de las máqunas elaboradas. ara este trabajo se utlzaron dos onjuntos de seuenas de proteínas, uno para poder proporonar onomento y otro para evaluar el onomento adqurdo. Estos dos onjuntos son los denomnados CB513 y el RS126 donde RS216 CB513. La base de datos CB513 (Cuff and Barton, 1999) onsta de 513 seuenas de proteínas en donde todas ellas tenen una longtud mayor a 30 resduos. Esta base de datos fue usada en este trabajo omo el onjunto de entrenamento para las máqunas de aprendzaje desarrolladas exluyendo las 126 seuenas nludas en ella perteneentes a la RS216. Mentras que de las RS126 (Rost and Sander, 1993a) se seleonaron 126 seuenas de proteínas on una homología menor del 25%. Estas bases de datos ontnúan sendo hoy en día referentes de omparaón para el rendmento de los dferentes algortmos, pues ontenen nformaón no redundante del espao de proteínas (Su et al., 2011; Qu et al., 2011; Chatterjee et al., 2011), por lo que se usaron en este trabajo para valdar los modelos que se onstruyeron. Codfaón de las seuenas Con las dos bases de datos se obtenen los ndvduos que permtrán tanto mplementar omo verfar las máqunas de aprendzaje sn embargo, la nformaón presente en estas bases de datos (seuenas de estruturas prmaras y seundaras) no se pueden usar dretamente y hay que transformar dha nformaón. ara poder extraer nformaón provenente de una seuena de amnoádos, es neesaro onvertr dha adena en nformaón numéra, vetores que desrban el ontendo de una seuena, de un segmento de seuena o nluso de un amnoádo en partular. Exsten dversas formas de odfar la nfor- redón de la estrutura seundara de proteínas usando máqunas de soporte vetoral 235

4 maón presente en la estrutura prmara de una proteína omo dversos son tambén los problemas en los que se aplan estas odfaones de la estrutura prmara. ara este trabajo se mplementó una metodología para odfar las seuenas que permtera generar vetores odfados de una dmensonaldad baja y que a su vez trataran de redur la orrelaón de los vetores odfados para las dferentes lases exstentes. ara ello se emplearon algunos oneptos expuestos por Yang and Wang 2003 y Ruan et al., Se neesta relaonar ada símbolo en la estrutura prmara on ada símbolo en la estrutura seundara sn embargo, tambén se debe tener en uenta a sus venos. ara poder extraer dha nformaón se realza un ventaneo sobre la seuena, el resultado de dho ventaneo es una oleón de N-gramas perteneentes a una msma estrutura prmara. El N-grama ara obtener nformaón de ada motvo estrutural presente en la seuena de una proteína es neesaro reorrer de f1orma adeuada dha adena. En Yang and Wang 2003 se muestra una metodología denomnada N-grama, la ual se emplea en este trabajo para extraer los segmentos de seuenas perteneentes a la estrutura prmara. Estos segmentos deben ser posterormente odfados en vetores de araterístas. ara extraer estos segmentos de seuena se debe tener en uenta lo sguente: O = {O1, O2,, On} es la estrutura prmara de una proteína la ual está ompuesta por una adena de arateres O Σ y n es la longtud de la seuena. S = {S1, S2,, Sn} es la estrutura seundara la ual está ompuesta por otra adena de arateres S1 Γ de la msma longtud que O. CS = {(s,1, sf,1),, (s,w, sf,w)} es el onjunto de parejas (s, sf) que denotan los puntos de no () y fn (f) de ada una de las subseuenas de amnoádos que tenen asoado un msmo símbolo S1 S al nteror de una msma proteína sendo W el número de sub segmentos en ésta. Ver fgura 3. A partr de la adena O y la adena S se extraen las posones de no y fn de ada uno de los segmentos de estrutura que perteneen a un msmo motvo estrutural. Cada uno de estos segmentos es una seuena perteneente a un motvo estrutural al ual se desea odfar. El N-grama hae referena a segmentos de N arateres onseutvos O Σ donde el arater en el entro de esta subadena es aquel al ual se desea odfar. La forma omo se deben extraer dhos N-gramas de las dferentes subseuenas se puede ver en el algortmo 1. Es evdente que aquellos segmentos que se enuentran al no y al fnal de la seuena O orresponden a posones fuera del rango de las estruturas prmara y seundara, estas posones en el N-grama deben ser reemplazadas por algún símbolo que permta su posteror odfaón. Algortmo 1: Extraón de los N-gramas de una subseuena Entrada: Sea m = [(Csf, Cs) + 1] la longtud de una subseuena Sea n l Cs 2 el punto de no en O del últmo N-grama para una seuena dada Sea lf el punto de no de la últma subseuena Los N-gramas que se extraen de una subseuena dada son: {[0l,0l + 1,, 0l + n],,[0l f, 0l f +1,, 0lf+n]} para la estrutura prmara O {[Sl,Sl + 1,, Sl + n],,[sl f, Sl f +1,, Slf+n]} para la estrutura seundara S Fgura 3: Representaón de la nformaón ontenda en la estrutura prmara y seundara para la extraón de datos perteneentes a la seuena. 236 Rev. Colomb. Botenol. Vol. XIV No. 1 Julo

5 Codfaón de las subseuenas Los segmentos de amnoádos que se obtenen (los N-gramas) deben ser onvertdos en vetores de araterístas que permtan plantear un algortmo de lasfaón. Las metodologías empleadas en este trabajo plantean la odfaón de las seuenas on base en el VCM y las propedades de grupo de los amnoádos, las uales permtrán desorrelaonar la nformaón que se obtene. ara onvertr en vetores de araterístas los N-gramas extraídos de una seuena, el proedmento a segur es el sguente: rmero se halla el VCM modfado (VCMM) para un N-grama dado, ver proedmento para alular el VCMM en el algortmo 2, hay que tener en uenta que se deben haer ertas modfaones sobre el álulo de dho vetor, dhas modfaones radan en el ambo del alfabeto sobre el que se realzan los álulos, el nuevo alfabeto debe ontemplar las posones nulas del prnpo y fn de la seuena O en la extraón de los N-gramas (Ruan et al., 2005; Ganapathraju et al., 2004; Yang and Wang, 2003). Algortmo 2: Vetor Composón de Momento Modfado (VCMM) Entrada: N-gramas Ng Sea A = {A,C,D,E,F,G,H,I,K,L,M,N,,Q,R,S,T,U,V,W,Y,*} los dferentes símbolos que pueden estar en un N-grama Sea N la longtud de las adenas Ng Sea A el ésmo AA, uando los AA se ordenan omo en A ara un W > 0 donde w, se defne ( X w, X w,, X w ) omo el VCMM de order w X w w d para = 1, 2,..., 20 w es el número total de vees que aparee el ésmo AA en Ng n, j es la j ésma posón del ésmo AA en O w j1 n w j. ( N d) El algortmo 2, muestra el álulo del VCMM. ara este trabajo se utlzaron los vetores de orden ero 0 1 y uno Vmm X, X, on los uales se realza una prmera etapa de la odfaón de un N-grama. Dado un Vmm perteneente a un N-grama el ual representa un segmento de seuena en una proteína, se desea dar mportana al arater entral en el N-grama, para ello se le norporará nformaón estadísta perteneente a dho arater. Tambén se desea desorrelaonar los N-gramas de auerdo a dho arater para lo ual se emplearán las propedades físoquímas de los dferentes aa. Este enfoque de odfaón onsdera las probabldades de que ada arater en Σ pueda adoptar un determnado tpo estrutural Γ dados los dferentes grupos bológos a los que puede perteneer ada amnoádo (Nelson and Cox, 2000), ver tabla 1. Tabla 1: Clasfaón de los amnoádos de auerdo a sus propedades químas. R-grupos Codfaón Amnoádos No polares, Alfátos C1 [1,0,0,0,0] A, V, L, I, M Aromátos C2 [0,1,0,0,0] F, Y, G olares, No argados C3 [0,0,1,0,0] G, S,, T, C, N, Q Cargados postvos C4 [0,0,0,1,0] K, H, R Cargados postvos C5 [0,0,0,0,1] D, E redón de la estrutura seundara de proteínas usando máqunas de soporte vetoral 237

6 La nformaón estadísta que se puede agregar a la odfaón es la probabldad de que un amnoádo pueda adoptar una estrutura Γ dada una de las lasfaones físoquímas en las que se pueden lasfar ada amnoádo. Estas lasfaones se odfarán y se les llama los R-grupos, los uales tambén forman parte de la odfaón, ver tabla 1. Estas probabldades se pueden enontrar de la sguente manera: dado un onjunto de entrenamento y un onjunto de grupos C = {C1, C2, C3, C4, C5} en los que se puedan lasfar los amnoádos, la probabldad de que un resduo aa AA en Cj para j = 1, 2,...,5 sea una héle (E), una lámna (H) o una onformaón ol (C) es, ver euaón 2: aa 1 N j aa j Donde aa para = 1, 2,...,20 es la probabldad j de que el resduo aa dado un grupo Cj esté en Γ, es der la probabldad de que el resduo aa sea una héle O, una lámna O, o Col, en j O H j E j C un onjunto de entrenamento. NΓ es el número total de resduos de ada una de las dferentes onformaones H, E y C que hay en, y NΓ es el número en el que el resduo aa que pertenee a el grupo Cj adopta una onformaón Γ. En este trabajo se usa el produto de Kroneker (Zwllnger 1996) entre las probabldades enontradas, los vetores de odfaón que obtenen de los R-grupos y los VCMM que se alulan a partr de los N-gramas para desorrelaonar los vetores de araterístas (Yang and Wang, 2003). Obtenendo de esta forma la odfaón de los segmentos de los amnoádos para ser usados más adelante. La odfaón de las seuenas se puede ver en la euaón 3. v aa V j j En donde aa es la probabldad de que el amnoádo en la posón entral de un N-grama adopte una j determnada estrutura seundara dado uno de los dferentes j grupos en los que se pueden agrupar los dferentes resduos. Cj es la odfaón del amnoádo en la posón entral del N-grama (el R-grupo) y Vmm es el VCMM que se alula del N-grama, el operador (o) representa el produto elemento a elemento entre dos vetores, y el operador ( ) representa el produto de Kroneker. Una vez odfados los N-gramas, lo que se busa es enontrar funones Fs, ver euaón 4, que permtan mm N j (2) (3) asoar vetores V on una de las dferentes estruturas Γ {C,E,H}. Fv s () lanteamento del problema Sea VCS el onjunto de posbles vetores odfados perteneentes a N-gramas extraídos de seuenas de proteínas empleadas omo ejemplos de entrenamento. Sea Γ el onjunto fnto de lases en las que se pueden lasfar los ejemplos VCS y k el tamaño de Γ (k =3, C, E, H). Formalmente el algortmo de aprendzaje A (para este trabajo MSV) toma un onjunto de ejemplos de entrenamento ((v1, y1), (v2, y2),...,(vm, ym)) omo entradas, donde y1 Γ son las etquetas asgnadas a los ejemplos de entrenamento v1 VCS. El objetvo del algortmo de aprendzaje es generar una hpótess f : V Γ donde f pertenee al espao de hpótess F. El algortmo de lasfaón a utlzar son las MSV, las uales son lasfadores bnaros y el problema de lasfaón que se tene uenta on más de dos lases, para problemas bnaros (k = 2 lases) los ejemplos son etquetados omo -1 y +1, por onvenena. Lo que se busa es generar una hpótess f : V {-1, + 1}. or tanto se debe adeuar un problema de multlasfaón en térmnos de problemas de lasfaón bnara. Desrpón de la soluón Un problema de mult-lasfaón se puede redur a múltples problemas de lasfaón bnaros los uales se pueden resolver separadamente. Exsten dversas formas de redur un problema de mult-lasfaón en problemas de lasfaón bnara (Trevor and Tbshran, 1998; Detterh and Bakr, 1994), uno de ellos nda que a ada lase k Γ se puede asoar on una fla de una matrz de odfaón M {-1,0,1} k l la ual relaona los dferentes lasfadores bnaros fs que se pueden onformar medante ombnaones de las lases Γ en las uales se desea lasfar, en esta matrz se muestran las respuestas que se esperan de ada lasfador bnaro uando los datos provenen de una lase en partular, ver tabla 2. Donde l representa el número de lasfadores bnaros fs que se rearon empleando un algortmo de aprendzaje, para S = 1,2,...,l, además l tambén representa el número de lasfadores en los que se puede desomponer el problema de multlasfaón. Los lasfadores bnaros S se pueden desarrollar tenendo en uenta el enfoque de emparejamento total (Allwen et al., 2000) de las k lases. ara este problema en partular se te- (4) 238 Rev. Colomb. Botenol. Vol. XIV No. 1 Julo

7 k ne l lasfadores (f1 = E H, f2 = E C, f3 = C H). Los 2 lasfadores fs son entrenados para ada olumna de la matrz M, es der ada olumna de la matrz de odfaón ontempla un problema de lasfaón bnara donde las etquetas (v, M(y.s)) ndan uales son los ejemplos de entrenamento para ada lasfador fs. Los datos donde (v, M(y.s)) = 0 no se ontemplan para el entrenamento, pues son aquellos datos que no orresponden al lasfador bnaro en uestón. Tabla 2: Matrz de odfaón M f1 f2 f3 E C H ara el entrenamento de los dferentes lasfadores bnaros, los uales se muestran en las olumnas de la matrz de odfaón M, se debe entrenar una MSV las uales tenen dos parámetros que se deben ajustar, C y γ, donde γ es el parámetro lbre de la funón Kernel que se usó, en este aso la funón de base radal (RBF), ver euaón 5. Kv (, v) exp v v, j j 2 0 (5) Se tomó omo funón Kernel la RBF debdo a que en dversos trabajos esta funón es la que mejores resultados ha ofredo (Shoyab et al., 2007; Chen et al., 2006; Hua and Sun, 2001; Ca et al., 2001). Como se tenen dos parámetros lbres, el problema es enontrar qué valores deben asumr estos dos parámetros para enontrar el mejor lasfador. El objetvo es dentfar (C,γ) tales que el lasfador sea apaz de preder adeuadamente los datos de prueba, es der aquellos que no se utlzan para generar el modelo. Se reomenda una ombnaón de los dferentes parámetros C y γ, para ello se toma un ntervalo de estos dos parámetros C y g donde Cnal y Cfnal así omo γnal y γfnal y denotan los límtes entre los uales se desea probar las MSV, C y γ es el paso que se toma para onstrur los ntervalos y m es el número de muestras que se desea tomar. C C C nal fnal (6) m nal fnal (7) m Lo que se busa es enontrar la ombnaón (C,γj) que genere la MSV que tenga el mejor rendmento Q,j (ver tabla 3). Realzado esto on las MSV que se deben entrenar on los datos que proporona la matrz M, se tendrán los dferentes lasfadores bnaros que se van a utlzar. Tabla 3: Malla para seleonar los parámetros lbres en una MSV - γ1 γ2 γm C1 Q1,1 Q1,2 Q1,m C1 Q2,1 Q2,2 Q2,m Cm Qm,1 Qm,2 Qm,m El problema de mult-lasfaón, se neesta que, para un ejemplo VCS, se pueda saber a qué lase K pertenee. ara ello se utlza el enfoque denomnado ódgos de orreón de errores de salda (por sus sglas en nglés ECOC) (Detterh and Bakr, 1994). Tomando M(k) omo una fla de la matrz de odfaón y sea f(v) el vetor de las predones que se obtenen de los lasfadores fs para un vetor V. f(v) = (f1(v), f2 (V), f3(v)) (8) La forma de enontrar la lase k Γ de ualquer vetor f(v) es enontrando la fla de M que mnme la dstana d(m(k), f(v)) para alguna dstana d. ara medr estas dstanas y enontrar las lases a las uales se le puede asoar un dato V, se puede realzar medante una funón de pérdda L, ver euaón 9, la ual mde el margen de pérdda uando un lasfador fs es evaluado on un ejemplo V respeto a M(y, s). La funón L se evalúa sobre sobre las dferentes flas de la matrz M. 2 LMy ( (, s), f ( v )) ( v M ) s j j, j1 Se seleona la lase k que más onda on las predones realzadas por los dferentes lasfadores fs, l (9) redón de la estrutura seundara de proteínas usando máqunas de soporte vetoral 239

8 para ello medante el uso de la funón de pérdda L se alulan las dstanas entre el vetor f(v) y las flas de la matrz M, on las uales se quere busar a qué lase K pertenee el vetor V, esta lase K es la que tenga la mínma de las dstanas ŷ, ver euaón 10. En donde ŷ, permte nferr on uál de las flas de la matrz M tene una mayor smltud el vetor de resultados del lasfador f, on lo ual se puede tambén nferr en qué lase se va a lasfar el vetor V. Este enfoque es denomnado deodfaón basada en pérdda (Allwen et al., 2000). y arg mn d ( Mk ( ), fv ( )) Implantaón de la soluón k L (10) Dados los 3 lasfadores fs y la estratega para ombnarlos on el fn de generar un multlasfador, lo que se busa es rear una metodología que permta lasfar subseuenas de arateres que representan amnoádos, donde a dhas subseuenas no se les onoe su estrutura seundara. Los pasos desrtos en apartados anterores, den que se deben determnar los N-gramas ontendos al nteror de la seuena que representa a una proteína, (ver algortmo 2), se debe a partr de dha subseuena y más onretamente del arater que se enuentra justo en el entro de ésta, lasfar este amnoádo en uno de los grupos mostrados en la tabla 1, de donde se obtene el R- grupo y, además de este msmo amnoádo, nteresa enontrar la probabldad que adopte. Dhas probabldades en la etapa de entrenamento son fáles de alular debdo a que se onoe a qué tpo de estrutura pertenee un determnado amnoádo. Sn embargo, para realzar la predón sólo se uenta on la estrutura prmara de la proteína. or lo ual se plantea una forma de alular dhas probabldades on el sguente enfoque: Sea O Oun N-grama, sea O el arater que se uba en la parte entral de O, lo que se busa es que on base en la nformaón que se pueda extraer de O preder a qué tpo de estrutura seundara Γ pertenee O. De auerdo al enfoque mostrado en este trabajo se debe alular la probabldad arater entral, O, donde O es el es la lasfaón que se puede realzar sobre los arateres Σ, ver tabla I. Sn embargo Γ no se onoe. ara ello se supone que O puede adoptar ualquera de las estruturas seundaras Γ, se van a alular, para poder haer uso de los lasfadores fs, ver algortmo 3, on lo ual se puede nferr qué tpo de estrutura seundara puede tomar O. aa j aa j O O O, y j E j H j C Algortmo 3: Adeuaón de los datos para preder la estrutura seundara de un AA Entrada: O O O, y j E j H j Calular v, Oo,, CMM V usando la probabldad VE usando la probabldad O j O j VH usando la probabldad O C Evaluar f1 = fs(vc), f2 = fs(ve) f3 = fs(vh) Hallar la lase Γ medante votaón utlzando f1, f2, f3 j H E C Resultados Entrenamento y pruebas En la valdaón de los modelos elaborados para preder la estrutura seundara de una proteína se utlzó la base de datos denomnada RS125, para la ual se odfaron todas sus seuenas y se evaluaron en las MSV entrenadas on la base de datos CB513. ara medr la apadad de estas máqunas en la nterpretaón de los patrones que se enuentran en la estrutura prmara de las proteínas y así poder omparar 240 Rev. Colomb. Botenol. Vol. XIV No. 1 Julo

9 Fgura 4: Esquema del proeso de predón su efetvdad on los enfoques elaborados en otros trabajos de nvestgaón smlares. Meddas de rendmento La medda de rendmento que se utlzó para evaluar los modelos elaborados para ada algortmo de lasfaón es la que se usa usualmente y se defne omo. k 1 Q () (11) N 1 Donde la funón (Γ) alula el número de aertos en las dferentes lases Γ y N es el número de ejemplos para prueba (125). Tambén se evaluaron por separado ada uno de los lasfadores fs para ello se empleó el oefente de orrelaón de Mathews (CCM) (Bald et al., 2000), la sensbldad (Sens) y la espefdad (Esp) de ada una de las máqunas readas, ver euaones 12 y 13. Donde la sensbldad y la espefdad son medones probablístas sobre los lasfadores que se rearon. La sensbldad mde la proporón de verdaderos postvos (amnoádos orretamente lasfados), la espefdad mde la proporón de aspetos negatvos que han sdo dentfados orretamente. ara las euaones 12, 13 y 14 se tene que V representa a los amnoádos que son orretamente lasfados en una lase determnada, FN representa a los amnoádos que sn perteneer a una lase se lasfan omo no perteneentes a ellas, VN representa aquellos amnoádos que perteneendo a una lase son dentfados omo no membros y F son aquellos amnoádos que sendo no membros de una lase son dentfados omo membros de ella. Adonalmente el oefente de orrelaón de Mathews proporona una medda de la aldad de los lasfadores bnaros que se rearon, un CCM de 1 nda que se onstruyó un lasfador bnaro efente y un CCM de 0 nda que el lasfador fue defente. CCM Resultados obtendos V Sens ( V F) VN Esp VN FN ) VVN FFN (12) (13) (14) Luego de montar la nfraestrutura de los dferentes lasfadores y haberlos onfgurado omo un solo lasfador, se proedó a evaluar su rendmento de auerdo a las meddas de rendmento antes menonadas. rmero se evaluó ómo fue el omportamento global y tambén el de ada una de las lases a lasfar, ver tabla 4. Tabla 4: Rendmento alanzado en el lasfador de auerdo a las dferentes lases. Rendmento ( V F)( V FN )( VN F)( VN FN ) Valor % Q QH QE QC redón de la estrutura seundara de proteínas usando máqunas de soporte vetoral 241

10 Se evaluó tambén el rendmento de ada uno de los lasfadores fs para poder tener una noón más detallada del funonamento del lasfador general. Ver tabla 5. Tabla 5: Rendmento alanzado en los dferentes lasfadores fs. Medda de Rendmento fhe fhc fec Sens Esp CCM Se realzó la omparaón del rendmento global del lasfador on algunos trabajos realzados por otros autores, los uales emplearon las msmas bases de datos para realzar los proesos de entrenamento y valdaón. Ver tabla 6. Tabla 6: Tabla de omparaón entre dferentes autores Autor/Método Rendmento Q % (Garner et al., 1978) 66 Este trabajo (Rost and Sander, 1993a) (Zhang et al., 2005) Jpred 71.9 Bharpred 65.6 Dsusón de resultados Los resultados obtend105os por el modelo de lasfaón onstrudo dejan entrever el grado de dfultad que exste para dar soluón al problema de la predón de la estrutura seundara de proteínas, empleando adenas de texto para nferr los dferentes motvos estruturales. En la tabla 4 se muestra el rendmento global del lasfador, así omo tambén se muestra el rendmento que dho lasfador obtene on ada uno de los motvos estruturales a lasfar. En esta tabla se evdena que la lase que mayor dfultad presenta es aquella etquetada on el arater C. S se observa la tabla 5, el ual muestra on más detalle el lasfador. Esto debdo a que se muestra ómo es el rendmento de ada lasfador bnaro. Se observa en la tabla un omportamento espeal en el lasfador fhc en el ual el CCM y la Esp arrojan valores que sugeren que para los grupos etquetados on los arateres H y C exste un desbalaneo de nformaón, lo que lleva a que se presente este omportamento. El método de odfaón empleado permte generar vetores de araterístas de una dmensonaldad baja en omparaón a otros métodos exstentes atualmente, alanzando valores de rendmento smlares a aquellas metodologías que por su gran dmensonaldad en sus vetores de araterístas aseguran la desorrelaón entre las dferentes lases pero haen del proeso de lasfaón una tarea más dfíl, ver tabla 6. No es posble realzar una omparaón del osto omputaonal o la antdad de reursos que se onsumen en la lasfaón debdo a que otros autores no nluyen este tpo de nformaón, pero además de obtener resultados omparables a los obtendos por otros autores omo se menona anterormente, el heho de modelar el problema omo un onjunto de lasfadores bnaros y utlzar un vetor de araterístas de menor dmensonaldad produe reduón del osto omputaonal. Los resultados obtendos muestran un porentaje menor de rendmento sn embargo, abe resaltar que en los onjuntos de valdaón, la base de datos RS126 está ontenda dentro de la base de datos CB513. Los estudos muestran que se realza el entrenamento de las dferentes máqunas de aprendzaje empleadas en la lteratura on el onjunto de datos CB513 y la valdaón on el onjunto RS126. Lo ual muestra que las máqunas en erta forma onoen los datos on los uales serán evaluadas. En este trabajo se exluyó el onjunto de datos RS126 del onjunto de seuenas CB513, por lo ual aseguramos que los resultados obtendos son produto de la generalzaón produda por el entrenamento de los datos y no por la memorzaón de estos. Conlusones Los resultados obtendos on las máqunas de soporte vetoral para la predón de la estrutura seundara de una proteína ratfan la apadad de esta herramenta para llevar a abo mnería de datos o predón, en este aso el éxto de las predones estuvo erano al 65%, lo ual para este tpo de problema se onsdera un rendmento aeptable. La herramenta asegura que es apaz de enontrar los hperplanos de separaón óptmos para dos onjuntos de datos ualesquera, presentando varaones en 242 Rev. Colomb. Botenol. Vol. XIV No. 1 Julo

11 el rendmento dependendo de ómo se ajusten los parámetros lbres presentes en el modelo sn embargo, el éxto de las MSV rada en gran medda en la manera omo se odfquen dhos datos y en ómo dha odfaón asegure la menor orrelaón entre las lases presentes. El uso del método de odfaón de las seuenas permtó generar vetores de araterístas de una dmensonaldad baja y la reduón de orrelaón entre las dferentes lases, lo que en todo problema de lasfaón onlleva a una reduón del osto omputaonal. El rendmento global obtendo es omparable on los resultados obtendos por otros autores, pero se destaa que redue la dfultad del proeso de lasfaón al rear un vetor de araterístas de muy baja dmensón, pasando de mles de araterístas a 220 de estas. Los rendmentos promedo de la mayoría de soluones en esta área de nvestgaón dejan entrever que es una problemáta no resuelta aún y que los resultados obtendos por un solo modelo de lasfaón no son onfables. or tanto, el uso de este tpo de herramentas es útl uando se realzan las predones on dferentes herramentas y que on base en los resultados obtendos por todos ellos, se puede tomar una desón aera de uál podría ser el ontendo estrutural presente en una proteína. ara mejorar los resultados obtendos, se propone mejorar la seleón de los parámetros lbres en las máqunas de aprendzaje, así omo la norporaón de nformaón nherente al ontexto bológo que pueda nrementar la presón del método. Se propone además, que en el onjunto de araterístas obtendo a partr de la odfaón propuesta, se aplquen métodos omo el análss de omponentes prnpales (CA) en pro de redur la nformaón redundante y aún más la nformaón presente en los vetores de odfaón y así dsmnur los tempos de ómputo. Referenas bblográfas Allwen E.L., Shapre R.E., and Snger Y Redung multlass to bnary: a unfyng approah for margn lassfers. Journal of Mahne Learnng Researh. 1: Bald., Brunak S., Chauvn Y., Andersen C.A.F. and Nelsen H Assessng the auray of predton algorthms for lassfaton: an overvew. Bonformats. 16: Ca Y.D., Lu X.J., Xu X.B. and Zhou, G Support vetor mahnes for predtng proten strutural lass. BMC Bonformats. 2:3. Chatterjee., Basu, S., Kundu, M., Naspur, M., and lewzynsk, D S_MCSVM: branstormng onsensus predton of proten seondary strutures usng two-stage multlass support vetor mahnes. Journal of Moleular Modelng. 17(9): Chen C., Tan Y., Zou X., Ca., and Mo J redton of proten seondary struture ontent usng support vetor mahne. Talanta. 71(5): Chou.Y Amno ad omposton of four lasses of protens. Seond Chemal Congress of the North Ameran Contnent, Las Vegas, Nevada. Cortes C. and Vapnk V Support-vetor networks. Mahne Learnng. 20(3): Cuff J.A., Barton G.J Evaluaton and mprovement of multple sequene methods for proten seondary struture predton. rotens: Struture, Funton, and Bonformats. 34(4): Detterh T.G. and Bakr G Solvng multlass learnng problems va error-orretng output odes. Journal of Artfal Intellgene Researh. 2(1): Ganapathraju M.K., Klen-Seetharaman J., Balakrshnan N. and Reddy, R Charaterzaton of proten seondary struture. IEEE Sgnal roessng Magazne. 21(3): Garner J., Osguthorpe D.J. and Robson, B Analyss of the auray and mplatons of smple methods for predtng the seondary struture of globular protens. Journal of Moleular Bology. 120(1): Hua S. and Sun Z A novel method of proten seondary struture predton wth hgh segment overlap measure: support vetor mahne approah. Journal of Moleular Bology. 308(2): Hubbard T.J., ark J Fold reognton and ab nto struture predtons usng hdden markov models and beta-strand par potentals. rotens. 23(8): Muskal S.M. and Km, S.H redtng proten seondary struture ontent: A tandem neural network approah. Journal of Moleular Bology. 225(3): Nakashma H., Nshkawa K. and Oo T The foldng type of a proten s relevant to the amno ad omposton. Oxford Journals Lfe Senes. The Journal of Bohemstry. 99(1): Nelson, D. and Cox, M Lehnnger prnples of bohemestry. W.H. Freeman and ompany. New York Qu W., Yang B., Jang W. and Wang L HYB_SS: a hybrd bak propagaton method for predtng proten seondary struture. Neural omputng and applatons. 21(2): Rost B. and Sander C. 1993a. Improved predton of proten seondary struture by use of sequene profles and neural networks. roeedngs of the Natonal Aademy of Senes of the Unted States of Amera. Bophyss. 90: Rost B. and Sander C. 1993b. redton of proten seondary struture at better than 70% auray. Journal of Moleular Bology. 232(2): redón de la estrutura seundara de proteínas usando máqunas de soporte vetoral 243

12 Ruan J., Wang K., Yang J., Kurgan L.A. and Cos K.J Hghly aurate and onsstent method for predton of helx and strand ontent from prmary proten sequenes. Artfal Intellgene n Medne. 35(1-2): Shoyab M., Baker S., Jabd T., Anwar F. and Khan H roten seondary struture predton wth hgh auray usng support vetor mahne. 10 th Internatonal Conferene on Computer and Informaton Tehnology Su H., Qu W., Yan B., and Wang L Improved proten seondary struture predton usng an ntellgent HSVM method wth a new enodng sheme. Internatonal Journal of Advanements n Computng Tehnology. 3(3): Trevor H. and Tbshran Classfaton by parwse ouplng. The Annals of Statsts. 26: Vapnk, V.N The nature of statstal learnng theory. Sprnger- Verlag New York. New York. Yang X. and Wang B Weave amno ad sequenes for proten seondary struture predton. roeedngs of the 8 th ACM SIGMOD workshop on Researh ssues n data mnng and knowledge dsovery Zhang G.Z., Huang D.S., Zhu, Y.., and L, Y.X Improvng proten seondary struture predton by usng the resdue onformatonal lasses. attern Reognton Letters. 26(15): Zwllnger, D Standard mathematal tables and formulae. Unversty of Calforna. 30th Edton. CRC ress. p Rev. Colomb. Botenol. Vol. XIV No. 1 Julo