MEDICRIT. Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica. Beta bloqueantes en la falla cardiaca

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1 MEDICRIT MEDICRIT Revist de Medicin Intern y Medicin Crític Junio 24, volumen 1 número 2 Bet bloquentes en l fll crdic Autor: Gml Hmdn S. Médico Internist e Intensivist, Hospitl Clínico de Mérid, Venezuel. E-mil: gml@medicrit.com Hst hce pocos ños los betbloquentes fueron considerdos medicmentos sin lugr en el trtmiento de l fll crdic. Sin embrgo, hoy dí, existe suficiente evidenci que demuestr sus beneficios en cunto reducción de l mortlidd por est ptologí. El receptor β El receptor bet drenérgico (Rβ) pertenece l fmili de receptores trnsmembrn copldos l proteín Gs. L exposición de estos receptores sus gonists ó ligndos, conduce l tenución rápid de l respuest del receptor, conocid como desensibilizción. L desensibilizción se puede producir por vrios mecnismos: 1) descoplmiento entre el Rβ y l proteín G, secundrio l fosforilción del receptor, 2) internlizción del Rβ l comprrtimiento intrcelulr de l membrn plsmátic, 3) regulción en bj del número de receptores debido reducción en l síntesis proteic y de ARNm pr este receptor, ó l umento de su degrdción por los lisosoms (1). El Rβ se copl l proteín G estimuldor (Gs ) y ctiv l denilcicls, l cul increment los niveles de AMPc. El umento del AMPc ctiv l proteinkins A (PKA), que es un fosfotrnsfers que ctliz l trnsferenci de grupos fosftos desde el ATP hci residuos serin y treonin contenidos en secuencis específics de minoácidos en lguns proteíns, es decir, PKA produce l fosforilción proteic (2). En l célul miocárdic, PKA fosforil: 1) l cnl de clcio tipo L, permitiendo l entrd de clcio l interior de l célul, y 2) subuniddes del receptor de rynodin. El receptor de rynodin (RyR2), es un complejo mcromoleculr trnsmembrn que regul el coplmiento entre contrcción y excitción; se encuentr loclizdo en l superficie del retículo srcoplásmico y está conformdo por vris subuniddes: FKBP 12.6, un PKA y dos fosftss: PP1 y PP2A. Cundo los niveles de clcio umentn en l vecindd del RyR2, se produce l liberción de clcio desde el RS. L fosforilción de l subunidd FKBP 12.6, regul l liberción de clcio medid por clcio, desde el retículo srcoplásmico (RS) (Figur 1) (3). En l fll crdic, hy un estdo de hiperexcitción drenérgic, que conduce l regulción en bj del Rβ, por los mecnismos Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 32

2 previmente menciondos; el RyR2 es hiperfosforildo y sufre remodelción crcterizd por l disminución de ls fosftss, y de l subunidd FKBP L hiperfosforilción de est últim subunidd, induce l producción en el RS, de cnles de clcio ptológicmente hipersensibles l liberción de clcio medid por clcio desde el RS, sugiriendo que el efecto neto de l señl β drenérgic es de regulción en lt, en lo que l fosforilción de RyR2 se refiere (contrrio lo esperdo que es un efecto β disminuido). Reiken y col., demostrron en un trbjo experimentl que l Adm.- nistrción de betbloquente revierte ests lterciones nivel intrcelulr(3)(4). C++ C L PKA Srcoplsm C L C++ PKA R-β Ligndo PP2A PP1 RY R2 FKBP 12.6 PKA C++ Protein G Adenilcicls C+ C+ C++ Retículo srcoplásmico C++ AMPc Figur 1. L unión del ligndo l receptor β copldo l protein G, ctiv l denilcicls y umentn los niveles de AMPc, esto ctiv l PKA, que fosforil l cnl de C tipo L, (entr clcio l célul) y l subunidd FKBP 12.6 del receptor de rynodin, lo cul ument l liberción de clcio medid por clcio desde el RS. Inflmción en l fll crdic y β- bloquentes Vrios estudios hn rrojdo evidenci de l elevción de lgunos medidores de inflmción en l fll crdic, entre ellos el fctor de necrosis tumorl lf (FNT-α) y l interleukin 6 (IL-6) y están involucrdos en l disfunción del ventrículo izquierdo y el edem pulmonr. (5, 6, 7). El FNT-α ejerce un efecto inotrópico negtivo; medi sus efectos trvés de receptores trnsmembrn, en ls que el dominio extrcelulr corresponde ls forms solu- bles del receptor (rsfntα) y se correlcionn con los niveles circulntes de FNTα.. L IL-1, un medidor ntinflmtorio, tmbién modul l ctividd del FNTα, inhibiendo su síntesis y umentndo l liberción de receptores solubles.(8). Otshuk y cols, midieron los niveles de FNTα, IL-1, y de rs1 y 2 de FNTα, en pcientes en fll crdic ntes y después de 12 semns de trtmiento con betbloquentes; y en sujetos control encontrndo: 1) correlción entre IL-1, FNTα y rs2fntα, y fll crdic 2) correlción entre niveles de IL-1, FNTα y epinefrin plsmátic, 3) reducción de los niveles de citokins circulntes y 4) mejorí de prámetros clínicos, eco- Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 33

3 crdiográficos y humorles, luego de 12 semns de trtmiento con betbloquentes (9). (Fig. 2, 3 y 4 ) ( tbl 1). FNT-α (pcg/ml) Control ICC Inicio Sem 12 Inicio Sem 12 IL-1 (pcg/ml) Control ICC Figur 2. Niveles de citokins plsmátics en pcientes con fll crdic y sujetos control. (Tomdo de Otshuk y col) ( 9) Inicio Sem 12 Inicio Sem 12 Figur 4. Niveles de citokins y de receptores solubles de FNTα, ntes y después de 12 semns de trtmiento con betbloquentes. (Tomdo de Otshuk y col) (9) Pmol/l/h P<.6 P=.13 Inicio Semns Crvedilol Ambos Metoprolol Figur 5. Actividd de l Renin Plsmátic ntes y después del inicio de trtmiento con β-bloquentes. Tomdo de Fung y cols. (1) Epinefrin pg/ml Figur 3. Correlción entre niveles de citokins circulntes y epinefrin. (Tomdo de Otshuk y col) (9) Vribles Inicio Sem. 12 P FC (lt/min) / / PAS (mmhg) / / CF NHA 2.15+/ / Ecocrdiogrm LVEDD / / LVESD / / Frcción Acort / / Fctores Neurohumorles Adrenlin (pg/ml) / / Nordrenlin / /-.21 (pg/ml) ANP (pg/ml) / / BNP (pg/ml) / / Tbl 1. Correlción de prámetros clínicos, ecocrdiográficos y neurohumorles con el trtmiento betbloquente en l FC.(Tomdo de Otshuk y col) ( 9) Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 34

4 Efecto de los β-bloquentes sobre el sistem renin-ngiotensin-ldosteron y péptidos ntriuréticos En l fll crdic, l disminución de l cpcidd contráctil del miocrdio, conduce reducción del volumen ltido(vl) y del gsto crdico (GC). Esto llev disminución del volumen efectivo circulnte, cíd de l presión de perfusión renl y reducción de l ts de filtrción glomerulr (TFG). Cundo desciende l TGF, se enlentece el flujo en el s de Henle, y ument l rebsorción de sodio y cloro este nivel, que conduce disminución en l concentrción de estos electrolitos en l mcul dens en el túbulo distl, y est e- mite un señl l prto yuxtglomerulr, pr que libere renin, ctivándose el sistem reninngiotensin-ldosteron (SRAA). Este mecnismo produce expnsión del volumen circulnte, sobrecrg l ventrículo insuficiente, y distiende ls urículs y ventrículos, liberándose el fctor ntriurético (FN). En sujetos snos existe correlción negtiv entre el SRAA y el FN, pero en sujetos con fll crdic l correlción es positiv, es decir, hy ctivción simultáne de mbos sistems. Fung y cols., evluron los efectos de los betbloquentes sobre el sistem renin-ngiotensinldosteron y los péptidos ntriuréticos en pcientes con fll crdic trtdos con inhibidores de l enzim convertidor de ngiotensin (IECA) (1). El estudio fue prospectivo, grupo control; los pcientes tenín un frcción de eyección del VI de.26 en promedio, y se les relizó medición de los niveles de ctividd de l renin plsmátic (ARP), ldosteron, péptido ntriurético tril (PNA) y péptido ntriurético tipo B minoterminl (PNB- N), l inicio, 4, 12 y 52 semns. El trtmiento betbloquente, produjo un reducción inicil en los niveles de ARP durnte ls primers 12 semns, después umentron en form progresiv hst los niveles previos l inicio del trtmiento (Fig. 5). El efecto del trtmiento sobre PNA y PNB-N fue de reducción de los niveles, que se mntuvieron l ño del inicio del trtmiento (Fig. 6, A y B). No hubo cmbios significtivos en los niveles de ldosteron (figur 7). Pmol/l Pmol/l A P <.49 P <.8 Inicio B P <.15 Semns P <.3 Inicio Semns Crvedilol Ambos Metoprolol Crvedilol Ambos Metoprolol Figur 6. A: Niveles de Péptido ntriurético Atril. B: Niveles de Péptido ntriurético tipo B. Antes y después del inicio de trtmiento con β-bloquentes. Tomdo de Fung y cols. (1) Pmol/l P=.9 Inicio Semns Crvedilol Ambos Metoprolol Figur 7. Niveles promedio de ldosteron plsmátic ntes y después del inicio de trtmiento con β- bloquentes. Tomdo de Fung y cols. (1) Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 35

5 β-bloquentes en l fll crdic: Evidenci clínic En l últim décd se hn publicdo trbjos de investigción en poblción humn, que ponen en evidenci de mner contundente, el beneficio de el uso de gentes betbloquentes en l fll crdic. (Fig. 8) COPERNICUS USCHF CIBIS II MERIT-HF Morbi-Mortlidd CAPRICORN BEST Figur 9. Supervivenci en pcientes con fll crdic, en los grupos plcebo y crvedilol Tomdo de Pcker y col. (11) Figur 8. Estudios que evidencin reducción de l mortlidd en l fll crdic. USCHF (U.S. Crvedilol Hert Filure Study Group) Estudio multicéntrico, prospectivo, doble ciego, plcebo-control, que incluyó 194 pcientes, en su myorí con clse funcionl II-III de l NYHA, y con frcción de eyección menor pcientes fueron signdos plcebo y 696 crvedilol. Los pcientes fueron vigildos durnte 6 meses y quellos con FC leve, durnte un ño. L mortlidd fue de 7.8% en el grupo plcebo y 3,2% con reducción del riesgo reltivo de muerte de 65% en el grupo crvedilol (fig. 9)(IC 95% 39-8% y P<.1), sí mismo hubo reducción significtiv del riesgo de hospitlizción y del riesgo combindo de hospitlizción y muerte(11). En un nálisis retrospectivo del USCHF (12), en el subgrupo de 136 pcientes con fibrilción uriculr, se demostró que l terpi con crvedilol mejorb l frcción de eyección de mner significtiv: comprd con en el grupo plcebo (P<.1), l igul que reducción significtiv del riesgo combindo de muerte y hospitlizción. Figur 1. Pcientes con fll crdic, libres de eventos, en los grupos plcebo y crvedilol. Tomdo de Pcker y col. (11) COPERNICUS (Crvedilol Prospective Rndomized Cumultive Survivl Study Group) Este trbjo, multicéntrico, prospectivo, doble ciego plcebo control, estudió 2289 pcientes, con síntoms de fll crdic en reposo o l mínimo esfuerzo, euvolémicos (usenci de crepitntes), con un frcción de eyección menor de.25. Se signron 1136 pcientes l grupo plcebo y 1156 trtmiento con crvedilol, y fueron seguidos durnte 1.4 meses. Se excluyeron quellos pcientes con requerimiento de cuiddos intensivos, retención hidric, trt miento con v- Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 36

6 sodiltdores ó con drogs inotrópics. Hubo un reducción del riesgo reltivo de muerte de 35% en el grupo crvedilol (IC 95% 19-48%, P<.14). Igulmente hubo reducción significtiv del riesgo combindo de muerte y hospitlizzción, independientemente de l edd, sexo, frcción de eyección del ventrículo izquierdo, etiologí isquémic o no, centro hospitlrio y ntecedentes de hospitlizción en el ño previo (Fig 11, 12 y 13). Aun en los pcientes con frcción de eyección menor de.2 el uso de crvedilol se soció con reducción de l mortlidd, ts de eventos, y con mejorí en l clidd de vid, más o menos prtir de ls 12 semns de trtmiento. L ts de bndono del trtmiento fue inferior en el grupo crvedilol comprd con el grupo plcebo (14vs 18%) Figur 13. Reducción del riesgo combindo de muerte de cuerdo vribles.tomdo de Pcker y col. (13) En un estudio de l subpoblción con fll crdic sever (14), comenzó observrse reducción no significtiv de l mortlidd y del riesgo de hospitlizción entre los dis El estudio COPERNICUS, nos dej el prdigm de que no indicr betbloquente en el pciente con fll crdic, podrí considerrse un ml práctic médic. Figur 11. Muerte por culquier Pcker y col. (13) cus. Tomdo de CAPRICORN (Crvedilol Post-Infrct Survivl Control in LV Dysfunction). Figur 12. Muerte y primer hospitlizción combindos, por culquier cus Tomdo de Pcker y col. (13) El CAPRICORN (15), fue un estudio multicéntrico, letorio, plcebo-control, en el que se enrolron 1959 pcientes, myores de 18 ños de edd (promedio 63 ños), con infrto de miocrdio entre los 3 y 21 dis previos l ingreso l estudio, con frcción de eyección del VI de 4% o menos, y que hubiern inicido trtmiento con inhibidores de l enzim convertidor de ngiotensin, l menos 48 hors ntes de ingresr l estudio. Se signron 975 pcientes l grupo crvedilol y 984 l grupo plcebo. L dosis inicil fue de 6.25 mg cd 12 hors que se incremento progresivmente hst un máximo de 25 mg cd 12 hors. El seguimiento duro 3 meses. El objetivo primrio fue riesgo combindo de mortlidd por culquier cus e ingreso hospitlrio por cus crdiovsculr y los secundrios fueron ingreso hospitlrio por cul- Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 37

7 quier cus, muerte súbit e ingreso hospitlrio por síntoms de fll crdic. L ts de bndono del estudio fue de 17.68% en el grupo plcebo y 19.69% en el grupo plcebo, lo cul no le rest significnci. 74 % de los pcientes lcnzo l dosis máxim de 25 mg de crvedilol cd 12 hors. Hubo reducción no significtiv del riesgo combindo de mortlidd por culquier cus e ingreso hospitlrio por cus crdiovsculr, (34 [35%] vs 367 [37%], HR.92 (IC 95%.8-1.7). El objetivo primrio de mortlidd por culquier cus, fue significtivmente menor en el grupo crvedilol en comprción con el grupo plcebo (116 [12%] vs 151 [15%], 77 [ 6 98], p= 3) (fig. 14), sí como l mortlidd por cus crdiovsculr y l recurrenci de infrto de miocrdio no ftl. V D F V I V S F V I Plcebo Crvedilol Plcebo Crvedilol Inicio Tiempo en meses Figur 15. Cmbios en el VDFVI (A) y en el VSFVI (B), ntes, durnte y l finl del estudio. Tomdo de Doughty y col, The CAPRICORN echo study (16) CIBIS II The Crdic Insufficiency Bisoprolol study II Figur 14. Mortlidd por tods ls cuss en el estudio CAPRICORN. Tomdo de The CAPRICORN investigtors study (15) Se relizó un subestudio pr evlur los efectos del crvedilol sobre l remodelción ventriculr los seis meses de trtmiento, en 127 pcientes del CAPRICORN; los hllzgos fueron: reducción significtiv de 4.8 ml del volumen sistólico finl en el grupo crvedilol, mientrs en el grupo plcebo hubo umento de 4.4 ml, hciendo un diferenci significtiv de 9.2 ml entre mbos grupos los seis meses de trtmiento (p=.31) (16) (fig 15). Los efectos del crvedilol sobre l remodelción ventriculr fueron inferiores comprdos con los efectos de los inhibidores de l ECA (11vs19%) en este grupo de pcientes. EL CIBIS II, estudio multicéntrico, letorio, doble ciego plcebo control, incluyó 2467 pcientes con fll crdic sintomátic clse funcionl III (83%) y IV (17% del totl de pcientes) de l NYHA, con frcción de eyección del VI menor ó igul.35, que l igul que en los estudios nteriormente menciondos recibín trtmiento con inhibidores de l ECA y diuréticos. Se signron 1327 pcientes trtmiento con bisoprolol y 132 plcebo. L dosis inicil de bisoprolol fue de 1.25 mg con incremento progresivo hst un dosis máxim de 1 mg/di. Se llevo cbo un nlisis por cus y severidd de l fll crdic l inicio del estudio (fig. 16). El seguimiento duró 1.3 ños en promedio. Al igul que en los estudios previos, hubo un reducción contundentemente significtiv en l mortlidd por tods ls cuss en el grupo bisoprolol, comprdo con el plcebo (fig 16): 11.8 vs 17.3% con reducción significtiv del riesgo reltivo de muerte de.66 (IC 95% y p <.1)( fig 17). Igulmente hubo un reducción significtiv del riesgo reltivo de muerte súbit de.56 (IC 95% y p=.11). Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 38

8 Isquemi MCD Primri Indefinid NYHA III NYHA IV Totl Riesgo Reltivo S u p e r v i v e n c i Figur 16. Riesgo reltivo del efecto del bisoprolol sobre l mortlidd por etiologí y clse funcionl l inicio del trtmiento. Tomdo de CIBIS II investigtors (17) Durción del seguimiento en dís Figur 17. Curv de Kpln-Meier que muestr myor supervivenci en el grupo que recibió betbloquente. Tomdo de CIBIS II investigtors (17) En el CIBIS II, 192 pcientes del grupo bisoprolol bndonron el trtmiento (14.4 %), lo cul no incidió sobre l significnci estdístic del estudio. L cus más frecuente fue l presenci de frecuenci crdic bj l inicio del estudio: (77+/- 13 ltidos por minuto) comprdo con quienes no l bndonron (83 +/- 15 LPM), p=.1. Constituyeron predictores independientes de mortlidd: edd myor 68 ños (p<.1), sexo msculino (p=.2) frecuenci crdic > 86 l inicio del estudio, (p=.2), clse funcionl NYHA IV (p<.1), presión rteril sistólic menor 14 mm Hg (p=.2), frcción de eyección VI <.25 (p<.6), bloqueo de rm izquierd (p<.1). L reducción de l frecuenci en más de 12 lpm por el trtmiento en comprción con l frecuenci l ingreso l estudio, se soció con reducción significtiv de l mortlidd (p<.1)(18). En CIBIS II, el sexo femenino se soció mejor pronóstico. Esto se tribuyó un posible ptrón de remodelción diferente l que se present en el sexo msculino, sin embrgo hubo grndes diferencis desde el punto de vist de etiologí de l fll crdic entre mbos sexos. En el sexo msculino hubo myor proporción de etiologí isquémic, mientrs que en el sexo femenino, hubo un myor proporción de etiologí indefinid, comprdo con el sexo msculino, lo cul pudier ser l cus de ls diferencis en el pronóstico, encontrds entre mbos sexos (19). BEST The Bet-blocker Evlution of Survivl Tril investigtors. El estudio BEST(2) no logró demostrr beneficio en l mortlidd por tods ls cuss. Ingresron 278 pcientes de los cules 92% ern clse funcionl III se signron trtmiento con bucindolol y 1354 plcebo, con seguimiento durnte 2 ños. El trtmiento con bucindolol no redujo en form significtiv l mortlidd por tods ls cuss, pero si de l mortlidd y ts de hospitlizción por cus crdiovsculr. Esto fue tribuido vris rzones: 1) menor proporción de pcientes en clse funcionl IV NYHA (los cules obtienen el myor beneficio del betbloquente en reducción de l mortlidd), 2) myor proporción de pcientes de rz negr, que obtienen menos beneficio de los bloquedores bet, comprdos con sujetos de rz blnc 3) y ls propieddes frmcológics del bucindolol: bloquedor bet no selectivo sin ctividd simptico-mimétic intrínsec. L reducción de l mortlidd fue significtiv en quellos pcientes con frcción de eyección > 2 %, RR.83 (IC 95%.69-1 p=.5) y en los pcientes de rz blnc con RR de.82 (IC 95% p<.1). MERIT-HF Metoprolol CR/XL Rndomised Intervention Tril in Congestive Hert Filure(21) Se estudiron 3991 pcientes en clse functionl NYHA II-IV. El estudio fue multicéntrico, leto- Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 39

9 M o r t l i d d p o r rio, doble ciego plcebo-control. Se signron 199 pcientes recibir 12.5(CF NYHA III- IV) o 25 mg/dí(cf NYHA II) de metoprolol de liberción controld/extendid, con umento progresivo con el objetivo de logrr l dosis máxim de metoprolol (2 mg/dí) en 8 semns; 21 pcientes recibieron plcebo. El seguimiento duro 21 meses. A los 6 dís de inicio del trtmiento comenzó notrse el beneficio de l dministrción de metoprolol (fig.18). El estudio mostró en el grupo metoprolol reducción significtiv de: 1) mortlidd por tods l cuss por ño de seguimiento: 7% en el grupo metoprolol comprdo con 11% en el grupo plcebo, RR.66 (IC 95% p=.9) 2) riesgo de muerte súbit RR.59 (IC 95% p=.2); 3) mortlidd por deterioro de l insuficienci crdic RR.51 (IC 95% p=.23), independientemente de etiologí isquémic o no (22), sexo, edd, frcción de eyeccion, clse funcionl de l NYHA (23) centro hospitlrio y pís; en los pcientes clse funcionl NYHA IV se encontró reducción no significtiv en l mortlidd totl (24); 4) ts de hospitlizción por culquier cus; 5) hospitlizción por deterioro de l fll crdic, 6) número de dís de hospitlizción por deterioro de l fll crdic (23). En el grupo de pcientes de rz negr hubo reducción no significtiv de los objetivos primrios y secundrios del estudio (mortlidd y hospitlizción por culquier cus, mortlidd y hospitlizción por cus crdiovsculr) (25). t o d s l s c u s s % Ajustd Nominl Tiempo en meses Figur 18. Curv de Kpln-Meier que muestr el porcentje cumuldo de l mortlidd totl. Tomdo de MERIT-HF(21) El principl fctor limitnte en el juste de l dosis durnte ls primers 12 semns fue l presenci de bj frecuenci crdic. Durnte este periodo hubo myor bndono del trtmiento en el grupo de metoprolol que en el de plcebo pero sin significnci estdístic (p justd=ns) en los subgrupos de clse funcionl clse II-IV de l NYHA (5.9 vs 8.1%) l igul que en los pcientes con frcción de eyección del VI <.25. Después de los 9 dis l ts de bndono del trtmiento fue significtivmente menor en el grupo metoprolol que en el grupo plcebo (26). Como se menciono previmente, en l fll crdic se h detectdo elevción de citokins, por esto en MERIT-HF se relizó un subestudio con el fin de vlur el efecto del betbloquente sobre estos medidores de inflmción. Se encontró elevción del FNTα, IL-6, IL-8, péptido-1 quimiotryente de monocitos, y receptor soluble de IL-2 (rs IL-2). Los resultdos rrojron reducción de este último durnte todo el periodo de seguimiento en los pcientes del grupo metoprolol pero no en el grupo plcebo. Así mismo no se demostró reducción del resto de ls citokins estudids en mbos grupos de pcientes, durnte el periodo de durción del estudio (27) Conclusiones Tod l evidenci expuest reslt el beneficio de l dministrción de betbloquentes en el pcientes con fll crdic. A nivel celulr produce regulción en lt de receptores bet y coplmiento de este l protein G, reduce l hiperfosforilción de los cnles de clcio tipo L, y del receptor de rynodin en el retículo srcoplásmico revirtiendo l hipersensibilidd de este l liberción de clcio medid por clcio desde el RS y mejorndo el coplmiento entre excitción-contrcción. Desde el punto de vist clínico, los estudios expuestos, todos multicéntricos, letorios, doble ciego, plcebo control, con un diseño impecble, demuestrn el beneficio en reducción de l mortlidd totl, ts de hospitlizción por culquier cus, ts de mortlidd por cus crdiovsculr, ts de eventos crdiovsculres, reducción en el número de hospitlizciones y de dís de hospitlizción por deterioro de fll crdic, independientemente de l clse funcionl, frcción de eyección del VI, Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 4

10 edd y sexo. Se debe tener l precución de evitr el uso de bet bloquentes en los pcientes con inestbilidd hemodinámic requiriente de drogs inotrópics, congestion pulmonr, y en quellos pcientes que reciben drogs vsodiltdors. Referencis 1.- Ferguson S, Evolving Concepts in G Protein Coupled Receptor Endocytosis: The Role in Receptor Desensitiztion nd Signling. Phrmcol Rev 53:1 24, Keef KD, Hume JR, Zhong JG, Regultion of crdic nd smooth muscle C21 chnnels (CV1.2,b) by protein kinses. Am J Physiol Cell Physiol 281: C , Reiken S, Gburjkov M, Gburjkov J, β-adrener-gic Receptor Blockers Restore Crdic Clcium Relese Chnnel (Rynodine Receptor) Structure nd Function in Hert Filure. Circultion. 21; 14: Reiken, Wehrens, XHT, Vest JA, β- Blockers Restore Clcium Relese Chnnel Function nd Improve Crdic Muscle Performnce in Humn Hert Filure. Circultion. 23;17: Levine B, Klmn J, Myer L, Fillit HM, Pcker M. Elevted circulting levels of tumor necrosis fctor in severe chronic hert filure. N Engl J Med 19-9;323: Mtsumori A, Ymd T, Suzuki H, Mtob Y, Ssym S. Incresed circulting cytokines in ptients with myocrditis nd crdiomyopthy. Br Hert J 19-94;72: Aukrust P, Uelnd T, Lien E, et l. Cytokine network in congestive hert filure secondry to ischemic or idiopthic dilted crdiomyopthy. Am J Crdiol 1999;83: Ymok M, Ymguchi S, Okuym M, Tomoike H. Antiinflmmtory cytokine profile in humn hert filure: behvior of interleukin-1 in ssocition with tumor necrosis fctorlph. Jpn Circ J 1999; 63: Otshuk T, Hmd M, His G, Effect of BetBlockers on Circulting Levels of Inflmmtory nd Anti-inflmmtory Cytokines in Ptients With Dilted Crdiomyopthy. J Am Coll Crdiol 21; 37: Fung JWH,, Yu CM, Yip G, Effect of Bet Blockde (Crvedilol or Metoprolol) on Activtion of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System nd Ntriuretic Peptides in Chronic Hert Filure. Am J Crdiol 23;92: Pcker M, Bristow M, Cohn JN, The effect of crvedilol on morbidity nd mortlity in ptients with chronic hert filure, (USCHF). N Engl J Med 1996;334: Joglr JA, Acust AP, Shustermn NH, Effect of crvedilol on survivl nd hemodynmics in ptients with tril fibrilltion nd left ventriculr dysfunction: Retrospective nlysis of the US Crvedilol Hert Filure Trils Progrm (USCHF). Am Hert J 21; 142: Pcker M, Cots AJS, Fowler MB, Effect of crvedilol on survivl in severe chronic hert filure. (COPERNICUS). N Engl J Med 21; 344: Krum H, Roecker EB, Mohcsi P, Effect of inititing crvedilol in ptients with severe chronic hert filure. Results from the COPERNICUS study. JAMA 23; 289: The CAPRICORN Investigtors. Effect of crvedilol on outcome fter myocrdil infrcttion in ptients with left ventriculr dysfunction: the CAPRICORN rndomised tril. Ln-cet 21; 357: Doughty RL, Whlley GA, Wlsh HA, Effects of Crvedilol on Left Ventriculr Remodeling After Acute Myocrdil Infrction The CAPRICORN Echo Substudy. Circultion 24; 19: CIBIS-II Investigtors nd Commiittes.The Crdic Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS- II): rndomised tril. Lncet 1999; 353: 9 13 Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 41

11 18.- Funck C, Rnkr L, Hnsen S, Predictors of medicl events nd of their competitive intercttions in the Crdic Insufficiency Bisoprolol Study 2 (CIBIS-2). Am Hert J 21; 142: Simon T, Mry M, Funck C, Sex Differences in the Prognosis of Congestive Hert Filure Results From the Crdic Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II). Circultion. 21;13: in the Metoprolol CR/XL Rndomized Intervention Tril in Congestive Hert Filure (MERIT- HF). Circultion. 22;15: Gullestd L, Uellnd T, Brunsvig A, Effect of metoprolol on cytokine levels in chronic hert filure: A substudy in the Metoprolol Controlled- Relese Rndomised Intervention Tril in Hert Filure (MERIT-HF). Am Hert J 21;141: The bet-blocker evlution of survivl tril investigtors (BEST). tril of the betblocker bucindolol in ptients with dvnced chronic hert filure. N Engl J Med 21; 344: MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic hert filure: Metoprolol CR/XL Rndomised Intervention Tril in Congestive Hert Filure (MERIT-HF). Lncet 1999; 353: Jánosi A, Ghli J, Herlitz J, Metoprolol CR/XL in postmyocrdil infrction ptients with chronic hert filure: Experiences from MERIT-HF Am Hert J 23;146: The metoprolol CR/XL rndomized tril in congestive hert filure (MERIT-HF), Effects of controlled relese metoprolol on totl mortlity, hospitliztions nd well being in ptients with hert filure. JAMA 2; 283: Wedel H, DeMets D, Deewni P, Chllenges of subgroup nlyses in multincionl clinicl trils: Experiences from the MERIT-HF tril. Am Hert J 21; 142: Goldstein S, Deedwni P, Gottlieb S, Metoprolol CR/XL in Blck Ptients With Hert Filure (from the Metoprolol CR/XL Rndomized Intervention Tril in Chronic Hert Filure MERIT-HF). Am J Crdiol 2-3;92: Gottlieb S, Fisher M, Kjekshus J, Tolerbility of ß-Blocker Initition nd Titrtion Rev. Med. Int. Med. Crit. Jun 24 1(2) 42