Pablo Vinuesa 2006, 1

Transcripción

1 BE-IV, L-UNM, México Para el análisis filogenéico de secuencias alineadas virualmene odos los méodos describen la evolución de las secuencias usando un modelo que consa de dos componenes: 1. un árbol filogenéico 2. una descripción de la manera en que las susiuciones de aa o ns de las secuencias individuales evolucionan a lo largo de las ramas del árbol Porqué necesiamos modelos y para qué sirven - Los modelos nos sirven para inerpolar adecuadamene enre nuesras observaciones con el fin de poder hacer predicciones ineligenes sobre observaciones fuuras Modelos de evolución del proceso de susiución y méodos de reconsrucción filogenéica: consideraciones generales 1.- La reconsrucción o esima filogenéica es un problema de inferencia esadísica, y como al requiere un modelo de susiución de resíduos (aa o n), es decir, un modelo de evolución molecular de las secuencias. odos los modelos, por no ser más que aproximaciones de los procesos naurales, hacen una serie de suposiciones (simplificaciones) 2.- Los modelos de evolución de secs. son usados en filogenéica para describir las probabilidades con las que se dan los disinos evenos de susiución enre aa o n, con el fin de corregir o compensar las susiuciones no observadas a lo largo de la filogenia ajuse a los daos observados producidos por una función polinomial vs. una func. lineal añadir parámeros a un modelo generalmene mejora su ajuse a los daos observados modelos infra-paramerizados conducen a un pobre ajuse a los daos observados modelos supra-paramerizados conducen a una pobre predicción de evenos fuuros exisen méodos esadísicos para seleccionar modelos ajusados a cada se de daos 3.- Mienras que los méodos de MP asumen un modelo implício de evolución (número mínimo de susiuciones a lo largo de la filogenia), los méodos de disancia (UPM, NJ), los de ML y Bayesianos requieren de un modelo explício de evolución 4.- Los méodos de disancia esiman finalmene un sólo parámero (no. sus./siio) dado el modelo y el valor de los parámeros del mismo; en cambio, los méodos de ML y Bayesianos pueden esimar el valor de cada uno de los parámeros del modelo expliciado, dada una opología y la mariz de daos (alineamieno) Dimensiones de un modelo: cada parámero en un modelo esadísico puede ser concebido como la adición de una nueva dimensión Modelos de evolución del proceso de susiución y méodos de reconsrucción filogenéica: consideraciones generales orolario: 1. El grado de confianza que engamos en una filogenia paricular realmene depende de la que engamos en el modelo subyacene 2.8m 2.8m 0 m 2. Por lo ano, siempre que usemos un méodo de reconsrucción basado en un modelo explício de evolución (NJ, ML, By) es necesario usar rigurosas pruebas esadísicas para seleccionar el modelo y el valor de sus parámeros que mejor se ajusen a la mariz de daos a analizar En esemodelo 1D lo más cerca que podemos llegar al po. marcado en un espacio 3D es 2.8 m En esemodelo 2D lo más cerca que podemos llegar al po. marcado en un espacio 3D es 2 m En esemodelo 3D podemos aproximar el puno exacamene. El modelo 3D se ajusa 100% a la realidad espacial. En el caso de modelos de susiución nunca obendremos un ajuse del 100% enre el modelo y la realidad. odos los modelos son erróneos al ser aproximaciones de la realidad, pero algunos modelos son úiles (y oros mucho menos) Dimensiones de un modelo: en realidad, los parámeros de un modelo complejo no son siempre independienes, exisiendo diversos grados de colinearidad. En el peor de los casos, dos parámeros pueden ser oalmene colineares, en cuyo caso uno de ellos es 100% redundane, por lo que no apora nada a la fuerza del modelo de explicar los daos observados Modelos de evolución del proceso de susiución y méodos de reconsrucción filogenéica: consideraciones generales Exisen dos aproximaciones para consruir modelos de evolución de secuencias. uno de los objeivos primordiales de los modelos de susiución de n y aa es el de incorporar los parámeros más relevanes, que expliquen caracerísicas fundamenales de las secuencias cuya evolución raan de modelar de la manera más realisa posible 1. consrucción de modelos empíricos basados en propiedades del proceso de susiución calculadas a parir de comparaciones de un gran número de secuencias. Los modelos empíricos resulan en valores fijos de los parámeros, los cuales son esimados sólo una vez, suponiéndose que son adecuados para el análisis de oros ses de daos. Eso los hace fácil de usar e implemenar en érminos compuacionales, pero su uilidad real para cada caso paricular ha de ser evaluada críicamene. Se usan principalmene en el análisis evoluivo de secs. de s (modelos BLOSUM, PM,...) En esemodelo 3D exise un nivel significaivo de colinearidad enre sus dimensiones (o parámeros) 2. consrucción de modelos paraméricos basado en el modelaje de propiedades químicas o del aas y ns. Los modelos paraméricos ienen la venaja de que los valores de los parámeros pueden ser derivados de cada se de daos al hacer un análisis de los mismos usando méodos de ML o By, por ano ajusándolos a cada mariz de daos paricular. Usados principalmene en el análisis de secs. de ns. hp:// 1

2 BE-IV, L-UNM, México Modelos de evolución del proceso de susiución y méodos de reconsrucción filogenéica: consideraciones generales mbos méodos resulan en modelos de procesos de Markov, definidos por marices que conienen las asas relaivas (nos. relaivos, en promedio y por u. de.) de ocurrencia de odos los ipos posibles de susiuciones La mayoría de los modelos asume que esa mariz es reversible, es decir, que no se puede definir de anemano la direccionalidad emporal del proceso evuluivo. Para definir dicha direccionalidad emporal se requiere información biológica exerna adiconal (p. ej regisro fósil) ransiciones (i) Φ - enre purinas Φ - Φ - Φ - ransversiones (v) pur. <->pyr. Φ- Modelos de evolución del proceso de susiución: disribuciones de probabil. Unadisribución de probabilidad describe la frecuencia con la que ocurre cada eveno. En filogenéica y evolución molecular las disribuciones binomiales y de Poisson son las más frecuenemene empleadas La disribución binomial modela un proceso que sólo puede ener 2 resulados, el éxio o el fracaso, con probabilidades p y q de aconecer, respecivamene (p + q = 1). La disribución binomial da la probabilidad de obener exacamene k éxios en n repeiciones que se calculan mediane la siguiene expresión: P(k) = (n repeicones) p k (1-p) n-k con media µ=np, y varianza V = npq La disribución de Poisson se emplea cuando la probabilidad de éxio (p ) es muy pequeña incluso cuando n es muy grande. Se define λ como el número esperado sucesos exiosos en un proceso de n repeiciones, es decir λ = np. Enonces, la probabilidad de observar k éxios (evenos) viene dada por la disribución de Poisson como: ransiciones (i) enre pirimidinas Φ - P(k) = λ k e -λ k! con media x= λ, y varianza V = λ Modelos de evolución del proceso de susiución: supuesos básicos Modelos de susiución de nucleóidos Las susiuciones (reemplazos evoluivos de los esados de caracer) se describen como el el resulado de muaciones al azar. Su aparición en cada posición de una secuencia a lo largo del iempo es modelado por un proceso de Markov. La probabilidad de inercambio de un esado de caracer por oro viene modelada en esencia por una disribución de Poisson (de evenos raros) Proceso Markoviano: es un modelo maemáico de evenos raros de cambios en esados (discreos o de caracer) a lo largo del iempo, en el que los evenos fuuros suceden por azar y dependen únicamene del esado acual, y no de la hisoria que llevó a dicho esado. En filogenéica, los esados del proceso son los aas o ns presenes en una posición paricular de una secuencia (esados de caracer) en un iempo dado; los cambios de esado represenan las muaciones en dichas secuencias El modelaje de la evolución a nivel del DN se ha concenrado en la aproximación paramérica. Se manejan res ipos principales de parámeros en esos modelos: 1. parámeros de frecuencia 2. parámeros de asas de inercambio 3. parámeros de heerogeneidad de asas de susiución enre siios Modelos de evolución del proceso de susiución: el modelo markoviano conece una susiución que cambia por El linaje comienza con en un siio paricular 0 para predecir qué base ocupará el siio después de un iempo sólo necesiamos conocer qué base lo ocupó en el iempo 0 ( en ese caso). El hecho que lo ocupó aneriormene es irrelevane en un modelo de Markov los modelos filogenéicos de susiución asumen un modelo de Markov homogéneo, es decir, que las probabilidades de susiución no varían en diferenes pares del árbol Modelos de evolución de susiución de nucleóidos -modelos paraméricos Los parámeros de frecuencia describen las frecuencias de las bases (,,, ) promediadas sobre odas las posiciones y a lo largo del árbol. Esos parámeros represenan consricciones a las susiuciones posibles debido a causas ales como el conenido de del genoma. Funcionan como facores de ponderación en el modelo al hacer unas susiuciones más probables que oras Los parámeros de asa (de inercambiabilidad) describen las endencias relaivas de las bases de ser susiuídas unas por oras (hasa 6 parámeros que represenan las asas de susiución relaivas enre <->, <->, <->, <->, <-> y <-> (esa úlima generalmene es definida como = 1). eneralmene a las i se les asigna una asa, κ, relaiva a una asa de 1 para las v, siendo generalmene κ >> 1 La aproximación más uilizada para modelar la heerogeneidad de asas enre siios es la de describir la asa de susiución de cada posición como una muesra aleaoria de una disribución MM. El uso de esa disribución para modelar la heerogeneidad de asas enre siios represena un facor muy significaivo para incremenar el ajuse enre los modelos y los daos. Esa disribución gamma se emplea en conjunción con los parámeros de frecuencia y asa, describiéndose el modelo resulane como sufijo+ ó sufijo+τ (por ejemplo, rn+ ó K2P+Τ) hp:// 2

3 BE-IV, L-UNM, México Modelos de evolución de susiución de nucleóidos -modelos paraméricos los diversos modelos evoluivos se disinguen por su grado de paramerización I. Frecuencias de n : π = π = π = π = 0.25 ó π π π π modelos de = frecuencia: J69; K2P, K3P... modelos de frecuencia: F81, F84, HKY85, rn93, R... II. asas de susiución ransicionales/ransversionales Exisen 4 ipos de susiuciones i y 8 Φ v; cuando i/v 0.5 exise un sesgo i (pur) - Φ - en susiuciones i (o v) en el se de daos. i generalmene >> 1 v los modelos evoluivos se diferencian Φ - ambién en la canidad de parámeros Φ - Φ - Φ- que uilizan para acomodar diversas asas de susiución: asas modelo i (pir) 1 J69 (i=v) Φ - 2 K2P, F84 (i v) 3 rn ó K3P (2 i, 1 v) 6 R (cada sus. su asa) Modelos de evolución de susiución de nucleóidos -modelos paraméricos ondiciones de aplicabilidad de los modelos (supuesos) 1.- Supueso de independencia: las muaciones en un sio no afecan a oros en la secuencia. En el caso de rrns suelen seleccionarse muaciones compensaorias (covar. de siios) 2.- Supueso de homogeneidad de asas de susiución a lo largo del iempo y enre linajes: en ese supueso se basa el reloj molecular y de su cumplimieno depende la posibilidad de poder uilizar un reloj molecular para daar clados 3.- Las frecuencias de nucleóido son homogéneas enre linajes: ese supueso es frecuenemene violado cuando usamos secuencias de linajes muy disanes, paricularmene en procariones, ya que los conenidos de + de disinos grupos microbianos varía mucho, del 22 % (Wigglesworhia, gamma-proeobaceria ) al 75 % (naeromyxobacer, dela-proeobaceria) 4.- Las probabilidades de susiución son las mismas para cada siio: ese supueso es violado casi sin excepción. sí por ejemplo, las 3as. pos. de los codones acumulan muaciones mucho más rápidadmene que la 2a y 1a. Los disinos dominios de una proeína o rrn ambién evolucionan con asas disinas. Disribución amma (Γ) Modelos básicos de evolución de DN: ondiciones de aplicabilidad de los modelos (supuesos) Jukes-anor (J69) igual frecuencia de bases: π = π =π = π odas las susiuciones ienen igual asa =β acomodan sesgo i/v acomodan disinas frecuencias de bases 1.- Supueso de independencia y modelos de covarión: las muaciones en un sio no afecan a oros en la secuencia. En el caso de rrns suelen seleccionarse muaciones compensaorias (covariación de siios). Exisen modelos que acomodan ese hecho. Kimura 2 parameer (K2P) igual frec. de bases: π = π =π = π disinas asas de susiución i y v; β Felsensein (F81) disina frec. de bases: π π π π igual asa de susiución i y v; =β acomodan frec. bases acomodan sesgo asas sus. i/v disinas frecs. bases: π π π π disinas asas de sus. i and v; β Hasegawa-Kishino-Yano (HKY85), 2 asas y Felsensein 1984 (F84) o amura-nei 1993 (N93), 3 asas o Modelo general iempo reversible (R), 6 asas 1 parámero () Incremeno en el número de parámeros modelos más generales 10 parámeros Modelos básicos de evolución de DN: π, π, π a, b, c, d, e µ, Ι, Τ ondiciones de aplicabilidad de los modelos (supuesos) comodación de la heerogeneidad de asas de sus. enre siios (I) acomoda las posiciones invariables (proporción de siios invarianes) (Γ) acomoda la heerogeneidad de asas de sus. enre las posiciones variables Subsiuion freq./sie Heerogeneidad de asas de sus. a lo largo de un aln. múliple de 29 secuencias de rrs de bacerias del género Bradyrhizobium posición en el alineamieno de secs. rrs hp:// 3

4 BE-IV, L-UNM, México ondiciones de aplicabilidad de los modelos (supuesos) 2.- Disribución gamma y heerogeneidad de asas de sus. enre siios: Para modelar con ciero realismo el proceso de susiución es esencial acomodar adecuadamene las asas de susiución heerogéneas enre siios. Para ello se asume generalmene una disribución Pdf(r) = r -1 /exp(r) Γ() gamma (Γ) de las asas y que cada siio iene una Diversas formas de la disribución asa omada aleaoriamene de dicha disribución, gamma (Γ) para un rango de valores del parámero = 1/V 2, donde e independienemene de los demás siios. El V = coef. de var. de las asas. parámero conrola la forma de la disribución. sí para V = 0.3, = 1/0.09 = Para > 1 la disribucióniene forma de campana y modela un nivel bajo de heerogeneidad. Para < 1 la disribución oma forma de L inverida, describiendo una siuación de fuere heerog. de asas de sus. enre siios. Para calcular el valor de a se emplea generalmene una disribución Γ discrea con un número c finio de asas des sus. equiprobables (q 1, q 2..., q c ). El uso de 4 a 8 caegorías discreas permie obener una buena aprox. de la disrib. conínua. La disancia evoluiva más sencilla es la de Jukes y anor (modelo J69) - asume que odas las susiuciones ocurren con la misma asa - asume que los ns ienen la misma frecuencia 0.25 El único parámero del modelo J69 es Las disancias evoluivas se definen como el número esperado de susiuciones/siio (se habla de sus. y no de muaciones, ya que en filogenia se consideran las muaciones fijadas por deriva o selección en las disinos linajes). La asa de susiución ha de ser muliplicada por un inervalo de iempo para poder obener el no. de susiuciones aconecidas en dicho inervalo. Dado que enemos que esimar la asa, nunca podemos saber con exaciud el no. de sus. que han ocurrido enre 2 secuencias. De ahí que se habla del no. esperado de susiuciones Esacionamieno anes de ir a comprar ( 0 ) Esimar disancias evoluivas es un problema similar al de esimar cuanos auomóviles han llegado e ido de un esacionamieno durane un inervalo de iempo La preguna que nos hacemos es: uános carros en las disinas posiciones del esacionamieno han cambiado de color Si conamos con una esima de la asa de susiución y conocemos el inervalo de iempo (), enonces podemos obener la disancia evoluiva simplemene muliplicando la asa x iempo Los diversos modelos de la familia R se definen mediane la especificación de la mariz de susiución insanánea 2 hrs Esacionamieno al regresar de las compras ( 1 ) No lo podemos saber con seguridad. Sólo podemos hacer una esima en base a los daos observados al regresar al esacionamieno (carros en siios 1 y 6 han cambiado de color) Eso es muy similar al problema de esimar el no. de sus. que han aconecido enre dos secuencias esado de esado hacia mariz de susiución insanánea para el modelo J69 0 X B Los modelos usados generalmene para hacer reconsrucciones filo usando méodos de disancia o de máxima verosimiliud ienen la propiedad de reversibilidad emporal, lo que quiere decir que la probabilidad de cambio es independiene del lugar donde esé la raíz. Ello es muy conveniene, ya que permie rabajar: 1) con árboles no enraizados y 2) con caraceres no ordenados esado de -3 mariz de susiución insanánea para el modelo J69 esado hacia 1 2 B sí la línea que coneca a y B puede ser considerada como la única rama de un árbol no enraizado que coniene sólo esos dos nodos hp:// 4

5 BE-IV, L-UNM, México ráficade la Probabilidad de ransición (de la presencia de ) en función del iempo d = (12) (¼) = 3 P () comenzando con P () comenzando con, o - la curva superior asume que parimos de ocupando una posición paricular en el momeno 0. on el iempo la probabilidad de coninuar viendo una en ese siio decae, ya que su asa de susiución a oro resíduo es 3 (y de quedar igual es -3) ómo podemos esimar el valor del parámero para calcular la disancia evoluiva d En esadísica exisen res aproximaciones básicas para obener esimadores: 1.- El méodo de los mínimos cuadrados 2.- el méodo de máxima verosimiliud 3.- el méodo de momenos Probabilidad de ransición (de la presencia de ) en función del iempo d = (12) (¼) = 3 P () comenzando con P () comenzando con, o - Las probabilidades de ransición son probabilidades condicionales: represenan la probabilidad de observar un esado de caracer paricular s j en el insane, condicionado a que el proceso esuvo en el esado s i en el insane 0 ( 0 ) -la frecuencia relaiva de equilibrio de es 0.25 cuando el proceso esocásico ha alcanzado la esacionariedad: la disribución de frecuencias de los esados no varía más con el iempo -la curva inferior asume que parimos de un esado diferene a (,, ). on el iempo la probabilidad de observar una en ese siio aumena decae, ya la asa a la que la base acual muará es ) Usodel méodo de momenos para la esima de El méodo de momenos se basa en la obención de una expresión que iguala un valor observable con su valor esperado, donde ese úlimo viene expresado en función de un parámero(s) de inerés ( en nuesro caso) Usando la analogía del esacionamieno, en la que eníamos 2 observaciones, raamos de esimar la asa con la que los carros cambian de color en cada siio del esacionamieno De acuerdo al modelo J69, expresado en función de la proporción de diferencias p observadas enre dos secuencias, la disancia evoluiva enre ellas viene expresada como: d = uanas enradas de la mariz de asas sus. ins. represenan susiuciones esado de mariz de asas de susiución insanánea para el modelo J69 esado hacia - Hay 16 celdas, 12 de las cules represenan susiuciones (cambios de esado) omemos como ej. la sus. -> - Por definicion sólo pueden exisir 1 ó 0 susiuciones por d - Por ello podemos calcular el no. esperado de susiuciones enre 2 bases ( -> ) por d como: ε ( -> por d ) = ¼ d - esa expresión represena la probabilidad condicional de cambio a en un insane de pariendo del esado - para esimar el numero esperado de dichas sus. en un inervalo dado de simplemene inegramos la expresión enre 0 y ε ( -> por ) = - conabilizando las 12 vías de susiución posibles obenemos: d = (12) (¼) = 3 el modelo de Markov y el cálculo de las probabilidades de ransción conece una susiución que cambia a El linaje comienza con en un siio paricular 0 para predecir qué base ocupará el siio después de un iempo sólo necesiamos conocer qué base lo ocupó en el iempo 0 ( en ese caso). El hecho que lo ocupó aneriormene es irrelevane en un modelo de Markov los modelos filogenéicos de susiución asumen un modelo de Markov homogéneo, es decir, que las probabilidades de susiución no varían en diferenes pares del árbol hp:// 5

6 BE-IV, L-UNM, México Modelos de evolución del proceso de susiución: disribuciones de probabil. La disribución de Poisson se emplea cuando la probabilidad de éxio (p ) es muy pequeña incluso cuando n es muy grande. Se define λ como el número esperado sucesos exiosos en un proceso de n repeiciones, es decir λ = np. Enonces, la probabilidad de observar k éxios (evenos) viene dada por la disribución de Poisson como: Procesos de Poisson P(k) = λ k e -λ k! con media x= λ, y varianza V = λ álculo de la probabilidad de que la posición acualmene ocupada por vaya a ser susiuída por en un lapso cuando la asa de esa susiución paricular es : Pr(cero disrupciones) = e -µ Pr(al menos 1 disrupción) = 1 - e -µ Pr(úlima disrupc. resule en ) = 0.25 Pr(ermina en inicia en ) P ( ) = 0.25 (1 - e -µ ) - Ej. álculo de la probabilidad de observar exacamene 1 accidene por semana en la gloriea de Zapaa dados los siguienes valores de los parámeros: dados p = µ = 0.2 accidenes/día (asa de accidenes) y = 7d, enonces el número esperado de accidenes por semana es: λ = np λ = 0.2 x 7 = 1.4 Por lo ano, la probabilidad de observar exacamene 1 accidene por semana se calcula así: Pr(1 eveno λ = 1.4) = (1.4) 1 e -1.4 = ! Noa: la asa para cualquier ipo de susiución = 0.25 µ (donde µ es la asa de disrupción ) por lo ano, si = 1/4 µ, 4 = µ y P ( ) = 0.25 (1 - e -4 ) modelo de Markov y ransiciones*: disrupciones vs. susiuciones l aconecer una disrupción cualquier base puede aparecer en la posición afecada Si la base reemplazane es a la original aconece una susiución Si las bases presenan la misma frecuencia (=0.25), enonces la asa a la que aconece una susiución paricular será ¼ (asa de disrupción ) *quí el érmino de ransición se emplea en el conexo esadísico (no genéico), aludiendo a un cambio de esado discreo (pueden ser i o v en el caso de muaciones en el DN) P ( ) = 0.25 (1 - e -4 ) - esa fórmula da la probabilidad de observar un ipo paricular de susiución a lo largo de un inervalo arbirario de iempo ( ), la probabilidad de ransición -la probabilidad de ransición represena una exrapolación de la mariz de susiución insanánea a iempos arbirarios (no infiniesimales). La mariz complea de ransiciones de un modelo evoluivo se obiene compuacionalmene en un solo paso usando álgebra maricial - la clave a recordar aquí es que la la mariz de susiución insanánea coniene oda la información necesaria para especificar odas las probabilidades de ransición. De igual modo, si enemos la mariz de ransición, podemos obener la de sus. insanáneas. - de hecho lo que obenemos del análisis comparaivo de secuencias (o de la analogía del reemplazo de coches en un esacionamieno) son las probabilidades de ransición. El valor p represena los resulados (proporción observada) de comparar dos secuencias ( o de conabilizar el no. de carros que han cambiado de color en nuesro esacionamieno después de 2 hrs.) d = modelo de Markov y cálculo de probabilidades de ransición: disrupciones vs. susiuciones P ( ) = 0.25 (1 - e -4 ) d = Disribución de Poisson P(k) = λ k e -λ k! Para modelos sencillos como el de J69 la probabilidad de ransición podemos ransformarla en una disancia evoluiva reuniendo los 12 ipos posibles de susiuciones en una sola expresión: p = (12) (¼) { (¼) (1-e -4a ) } = ¾ (1-e -4a ) (I) Pr(0 evenos λ) = (λ) 0 e -λ = e -λ 0! Pr(al menos 1 eveno λ) = 1 - e -λ enemos dos érminos de ¼ ya que enemos conabilizar la freq. con la que esá la base en la secuencia 1 así como la probabilidad de cambiar de dicho esado a uno presene en la secuencia 2 Recordando que: ε ( -> por ) = - y conabilizando las 12 vías de susiución posibles obenemos: d = (12) (¼) = 3 - podemos llegar fácilmene a la forma explícia de la disancia de J69 d = usando (I) y un poco de álgebra hp:// 6

7 BE-IV, L-UNM, México Modelos básicos de evolución de DN: Jukes-anor (J69) igual frecuencia de bases: π = π =π = π odas las susiuciones ienen igual asa =β acomodan sesgo i/v acomodan disinas frecuencias de bases Modelos básicos de evolución de DN: omparación de los modelos de J69 y K2P en su capacidad de corregir disancias observadas (p ) enre pares de secuencias según su grado de divergencia d J69 = vs. d K2P Kimura 2 parameer (K2P) igual frec. de bases: π = π =π = π disinas asas de susiución i y v; β acomodan frec. bases Felsensein (F81) disina frec. de bases: π π π π igual asa de susiución i y v; =β acomodan sesgo asas sus. i/v Escenario I: - sean 2 secs. de long. = 200 n, que difieren en 20 i y 4 v por lo ano L = 200, P = 20/200 = 0.1 y Q = 4/200 = 0.02 disinas frecs. bases: π π π π disinas asas de sus. i and v; β Hasegawa-Kishino-Yano (HKY85), 2 asas o amura-nei 1993 (N93), 3 asas or eneral ime reversible (R), 6 asas p = 24/200 = 0.12 d J no. de sus. esperadas = 0.13 X d K2P 0.13 no. de sus. esperadas = 0.13 X Modelos básicos de evolución de DN: Modelos básicos de evolución de DN: Mariz de asas de susiución insanáneas del modelo R -µ (π c + π e + π f ) 9 parámeros π π π a b c d e µ omparación de los modelos de J69 y K2P en su capacidad de corregir disancias observadas (p ) enre pares de secuencias según su grado de divergencia d J69 = vs. d K2P Escenario II: - sean 2 secs. de long. = 200 n, que difieren en 20 i y 4 v por lo ano L = 200, P = 50/200 = 0.25 y Q = 16/200 = 0.08 El modelo R es idénico al de J69 si a = b = c = d = e = f = 1 y odas las bases se asumen que ienen igual frecuencia (¼) µ = asa del proceso generador de odos los ipos de susiuciones a,... e = modificadores de asa relaiva de cada ipo paricular de susiución π = frecuencia de cada n p = 66/200 = 0.33 d J no. de sus. esperadas = 0.43 X d K2P 0.48 no. de sus. esperadas = 0.48 X Modelos básicos de evolución de DN: Modelos básicos de evolución de DN: El méodo de momenos es de uilidad limiada en esadísica (y filogenéica) ya que no permie obener una fórmula explícia para calcular la disancia enre secuencias usando modelos más complejos como el HKY85 o R La fórmula explícia de disancia para el modelo K2P es: d no. de diferencias en bases iempo de divergencia (My de a) No. de sus. de n enre pares de secs. de mdn de bóvidos (684 pb gen OII ) conra el iempo esimado de divergencia. Nóese la relación no lineal enre esos parámeros, lo que denoa fenómenos de sauración (homoplasias) -ese modelo iene 2 parámeros, P y Q (proporción de i y v en que difieren 2 secuencias, donde p = P + Q Seis ipos de susiuciónes. El n ancesral en cada caso era. En odos los casos excepo (a) el no. de sus. observado es < que las que sucedieron en el ranscurso de la e- volución de las secs. En los casos (d-f) los n observados son =, pero esa similiud enre linajes no fue heredada direcamene de la secuencia ancesral por las dos secs. descendienes y por lo ano son homoplasias hp:// 7